二尖瓣成形術(shù)與二尖瓣置換術(shù)治療退行性二尖瓣關(guān)閉不全的遠期療效比較研究

龐帥 ，Muradyan Musheg，Muradyan Regina，陳宗皓 ，桑鵬超 ，谷騰飛 ，李嘉慧 ，袁金達

退行性變是西方國家二尖瓣關(guān)閉不全最主要的病因，人群患病率約為2%[1]。退行性二尖瓣關(guān)閉不全最常見的病理改變是腱索延長或斷裂，繼而引起不同程度的二尖瓣反流。重度二尖瓣關(guān)閉不全常需要手術(shù)治療，常用的兩種手術(shù)方法為二尖瓣置換術(shù)（mitral valve replacement，MVR）和二尖瓣成形術(shù)（mitral valve repair，MVP）。對于MVR，無論是置換生物瓣還是機械瓣均存在一些不足之處，其中前者術(shù)后無需長期抗凝，但遠期面臨著瓣膜衰敗及再次手術(shù)問題；后者理論上瓣膜壽命可長達數(shù)十年，但術(shù)后長期的抗凝治療會增加出血及血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。而MVP是二尖瓣關(guān)閉不全重要的治療方式，其保留了二尖瓣的自然完整結(jié)構(gòu)，從而達到了最好的心臟儲備功能，降低了手術(shù)風(fēng)險，避免植入人工心臟瓣膜，降低了抗凝相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[2]。MVP有助于左心功能的維護，可以降低患者死亡率，改善生活質(zhì)量，是退行性二尖瓣關(guān)閉不全理想的治療方法[3-6]。但MVP技術(shù)相對復(fù)雜，這限制了其廣泛推廣應(yīng)用。隨著人口老齡化的加劇，退行性二尖瓣關(guān)閉不全發(fā)病率逐漸升高[7]，MVP的應(yīng)用越來越多。既往回顧性研究提示對于退行性二尖瓣關(guān)閉不全，MVP治療者的短期預(yù)后明顯優(yōu)于MVR治療者[2，8]。但對于退行性變患者，MVP和MVR的遠期療效尚不明確。本研究旨在比較MVP與MVR治療退行性二尖瓣關(guān)閉不全的遠期療效，以期為退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者手術(shù)策略的選擇提供證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2003—2008年在俄羅斯巴庫列夫心血管外科研究中心接受瓣膜手術(shù)的退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者274例為研究對象，其中男158例、女116例，年齡14～73歲、平均（48.6±8.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合退行性二尖瓣關(guān)閉不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）接受MVR或MVP；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅳ級者；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜35%；（3）伴有惡性腫瘤，預(yù)期壽命＜1年者；（4）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；（5）伴有嚴(yán)重出血傾向者；（6）伴有活動性感染者；（7）接受心臟外科急診手術(shù)者。根據(jù)手術(shù)方式的不同，將患者分為MVP組（129例）和MVR組（145例）。本研究經(jīng)俄羅斯巴庫列夫心血管外科研究中心倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法 兩組患者均在全身麻醉、低溫體外循環(huán)下進行手術(shù)?；颊呷⊙雠P位，全身麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管，于胸骨正中做一切口，經(jīng)主動脈、上下腔靜脈建立體外循環(huán)。轉(zhuǎn)機、降溫，阻斷升主動脈，灌注心臟停跳液后經(jīng)右心房-房間隔切口或房間溝切口進入左心房。MVP組患者進行MVP，MVP方法包括植入人工腱索、二尖瓣后葉切除術(shù)、腱索轉(zhuǎn)移或腱索縮短，術(shù)中通過左心室注水試驗來判斷修復(fù)效果，心臟復(fù)跳后通過經(jīng)食道超聲心動圖來判斷修復(fù)效果。MVR組患者進行MVR，MVR方法為間斷褥式外翻縫合（2-0滌綸線，雙針帶墊片）或連續(xù)縫合（2-0 prolene縫線），包括生物瓣膜置換和機械瓣膜置換。對于合并冠狀動脈粥樣硬化且冠狀動脈狹窄≥75%的患者，同期行冠狀動脈旁路移植術(shù)；對于合并中度及以上三尖瓣關(guān)閉不全的患者，同期行三尖瓣成形術(shù)；對于合并心房顫動的患者，同期行改良迷宮手術(shù)。

1.3 資料收集

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、既往病史（高血壓、腦卒中、外周動脈栓塞）、入院時血肌酐、入院時超聲指標(biāo)〔包括LVEF、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）〕、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)〔包括合并手術(shù)（冠狀動脈旁路移植術(shù)、三尖瓣成形術(shù)、改良迷宮手術(shù)）情況、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、呼吸機使用時間、入住ICU時間、術(shù)后住院時間、圍術(shù)期死亡情況〕。

1.3.2 隨訪 術(shù)后采用電話、門診復(fù)診等方式對患者進行隨訪，術(shù)后3個月、1年及此后每年復(fù)查1次。隨訪終點事件為死亡、腦卒中、再次瓣膜手術(shù)，隨訪至2018-12-30。統(tǒng)計患者5年、10年累積生存率、無腦卒中發(fā)生率及再次瓣膜手術(shù)情況。分別根據(jù)患者隨訪終點時死亡情況、腦卒中發(fā)生情況，將患者分為死亡組（42例）和非死亡組（232例）、腦卒中組（30例）和非腦卒中組（244例）。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較MVP組和MVR組患者一般資料。（2）采用單因素分析和多因素Cox回歸分析探討退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡的影響因素。（3）采用單因素分析和多因素Cox回歸分析探討退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中的影響因素。（4）比較MVP組和MVR組患者5年、10年累積生存率、無腦卒中發(fā)生率及再次瓣膜手術(shù)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，MVP組和MVR組患者5年、10年累積生存率、無腦卒中發(fā)生率比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 MVP組患者中，51例植入人工腱索〔膨體聚四氟乙烯（expended polytetrafluoroethylene，ePTFE）〕，46例行二尖瓣后葉切除術(shù)（其中30例為矩形切除，16例為楔形切除），44例行腱索轉(zhuǎn)移或腱索縮短（其中17例行二級腱索切除）。MVR組患者中，68例行生物瓣膜置換，77例行機械瓣膜置換。MVP組和MVR組患者性別、年齡、BMI、高血壓發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率、外周動脈栓塞發(fā)生率、入院時血肌酐、入院時LVEF、入院時LAD、入院時LVEDD、入院時LVEDV、冠狀動脈旁路移植術(shù)率、三尖瓣成形術(shù)率、改良迷宮手術(shù)率、呼吸機使用時間、入住ICU時間、圍術(shù)期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；MVP組患者體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、術(shù)后住院時間長于MVR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 MVP組和MVR組患者一般資料比較Table 1 Comparision of general characteristics between MVP group and MVR group

2.2 退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 死亡組和非死亡組患者性別、年齡、BMI、高血壓發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率、外周動脈栓塞發(fā)生率、入院時血肌酐、入院時LVEF、入院時LAD、入院時LVEDD、入院時LVEDV、冠狀動脈旁路移植術(shù)率、三尖瓣成形術(shù)率、改良迷宮手術(shù)率、主動脈阻斷時間、入住ICU時間、術(shù)后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組患者體外循環(huán)時間、呼吸機使用時間長于非死亡組，MVP率低于非死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors of death in patients with degenerative mitral insufficiency

2.2.2 多因素Cox回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、腦卒中（賦值：有=1，無=0）、外周動脈栓塞（賦值：有=1，無=0）、入院時血肌酐（賦值：實測值）、入院時LVEF（賦值：實測值）、入院時LAD（賦值：實測值）、入院時LVEDD（賦值：實測值）、入院時LVEDV（賦值：實測值）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（賦值：有=1，無=0）、三尖瓣成形術(shù)（賦值：有=1，無=0）、改良迷宮手術(shù)（賦值：有=1，無=0）、體外循環(huán)時間（賦值：實測值）、主動脈阻斷時間（賦值：實測值）、呼吸機使用時間（賦值：實測值）、入住ICU時間（賦值：實測值）、術(shù)后住院時間（賦值：實測值）、手術(shù)方式（賦值：MVP=1，MVR=0）為自變量，退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡情況（賦值：死亡=1，存活=0）為因變量，進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡的保護因素〔β=-2.940，SE=1.226，Wald χ2=5.749，P=0.017，HR=0.053，95%CI（0.005，0.585）〕。

2.3 退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中的影響因素分析

2.3.1 單因素分析 腦卒中組和非腦卒中組患者性別、年齡、BMI、高血壓發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率、外周動脈栓塞發(fā)生率、入院時LAD、入院時LVEDD、入院時LVEDV、冠狀動脈旁路移植術(shù)率、三尖瓣成形術(shù)率、改良迷宮手術(shù)率、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、呼吸機使用時間、入住ICU時間、術(shù)后住院時間、圍術(shù)期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腦卒中組患者入院時血肌酐、入院時LVEF高于非腦卒中組，MVP率低于非腦卒中組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of influencing factors of stroke in patients with degenerative mitral insufficiency

2.3.2 多因素Cox回歸分析 以性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、腦卒中（賦值：有=1，無=0）、外周動脈栓塞（賦值：有=1，無=0）、入院時血肌酐（賦值：實測值）、入院時LVEF（賦值：實測值）、入院時LAD（賦值：實測值）、入院時LVEDD（賦值：實測值）、入院時LVEDV（賦值：實測值）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（賦值：有=1，無=0）、三尖瓣成形術(shù)（賦值：有=1，無=0）、改良迷宮手術(shù)（賦值：有=1，無=0）、體外循環(huán)時間（賦值：實測值）、主動脈阻斷時間（賦值：實測值）、呼吸機使用時間（賦值：實測值）、入住ICU時間（賦值：實測值）、術(shù)后住院時間（賦值：實測值）、圍術(shù)期死亡（賦值：是=1，否=0）、手術(shù)方式（賦值：MVP=1，MVR=0）為自變量，退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中情況（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0）為因變量，進行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中的保護因素〔β=-2.352，SE=1.016，Wald χ2=5.356，P=0.021，HR=0.095，95%CI（0.013，0.698）〕。

2.4 MVP組和MVR組患者5年、10年累積生存率、無腦卒中發(fā)生率及再次瓣膜手術(shù)率比較 MVP組患者5年、10年累積生存率分別為92.9%、92.9%，MVR組患者5年、10年累積生存率分別為95.2%、77.4%；MVP組患者5年累積生存率低于MVR組，10年累積生存率高于MVR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為7.796、8.056，P值分別為0.030、0.026），見圖1。MVP組患者5年、10年累積無腦卒中發(fā)生率均為0，MVR組患者5年、10年累積無腦卒中發(fā)生率分別為89.1%、79.1%；MVP組患者5年、10年累積無腦卒中發(fā)生率低于MVR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2值分別為8.731、10.614，P值分別為0.003、0.001），見圖2。MVP組中有2例患者因二尖瓣大量反流進行再次瓣膜手術(shù)，再次瓣膜手術(shù)率為1.6%（2/129）；MVR組中有1例患者因瓣周漏進行再次瓣膜手術(shù)、1例患者因生物瓣膜損毀進行再次瓣膜手術(shù)，再次瓣膜手術(shù)率為1.4%（2/145）；MVP組和MVR組患者再次瓣膜手術(shù)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.150，P=0.699）。

圖1 MVP組和MVR組患者生存曲線Figure 1 Survival curve of patients in MVP group and MVR group

圖2 MVP組和MVR組患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險的生存曲線Figure 2 Survival curve of the risk of stroke in MVP group and MVR group

3 討論

MVR和MVP是二尖瓣關(guān)閉不全患者重要的治療手段，然而MVP能夠保留二尖瓣的自然完整結(jié)構(gòu)，有助于達到最佳的心功能儲備，還可避免瓣膜置換相關(guān)的并發(fā)癥，對于改善患者遠期預(yù)后有重要意義[9]。近年來，MVP在二尖瓣關(guān)閉不全手術(shù)中的應(yīng)用越來越廣泛。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會國家數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)表明，2000—2007年MVP占二尖瓣手術(shù)的比例由51%提高到69%，有些醫(yī)療中心中MVP的比例可達90%以上[1，10-11]。MICK等[8]建議對所有退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者進行MVP。而美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)院（American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC）心臟瓣膜病指南對于慢性原發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全單純后葉病變患者，或累及前葉病變的患者強烈推薦進行MVP（I，B）[12]。目前退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者采用MVP或MVR治療的遠期療效孰優(yōu)孰劣尚不明確，本研究旨在比較MVP與MVR治療退行性二尖瓣關(guān)閉不全的遠期療效。

本研究結(jié)果顯示，死亡組患者MVP率低于非死亡組，這與既往研究結(jié)果類似[13-15]。GOGBASHIAN等[13]的研究提示，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者術(shù)后遠期生存的獨立預(yù)測因子。本研究多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡的保護因素。有研究報道，退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者MVP后10年的生存率可達95.1%[14]，本研究結(jié)果與之相似，MVP組患者10年累積生存率為92.9%。日本一項隨訪研究顯示，非風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全患者行MVP后15年生存率為87.6%，有87.4%的患者沒有出現(xiàn)中、重度二尖瓣關(guān)閉不全，93%的患者免于再次二尖瓣手術(shù)[15]。MVP保留了二尖瓣的瓣下結(jié)構(gòu)，對于患者遠期心功能有一定保護作用；而行MVR者二尖瓣瓣下結(jié)構(gòu)被破壞，遠期心功能會受到影響，加上需要抗凝，導(dǎo)致其死亡率和腦卒中發(fā)生率較高。GILLINOV等[2]認為，對于高齡、癥狀明顯以及合并癥多的復(fù)雜退行性變患者，MVP的優(yōu)勢不明顯，因為合并癥對術(shù)后遠期生存的影響遠遠超過二尖瓣手術(shù)類型對遠期生存的影響。本研究患者中高齡者少，合并癥也相對較少，故MVP對退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者遠期生存的優(yōu)勢還是得以顯現(xiàn)。此外，本研究結(jié)果顯示，MVP組患者10年累積生存率高于MVR組，但5年累積生存率低于MVR組，這可能與瓣膜置換對心臟功能的損傷需要在相對較長時間后才顯現(xiàn)出來有關(guān)，另外本研究納入的患者例數(shù)相對較少，對研究結(jié)果也可能產(chǎn)生一定影響。

SHIMIZU等[15]研究顯示，非風(fēng)濕性二尖瓣關(guān)閉不全患者行MVP后隨訪15年，其腦卒中發(fā)生率約為5%。本研究結(jié)果顯示，腦卒中組患者MVP率低于非腦卒中組；MVP組患者5年、10年累積無腦卒中發(fā)生率低于MVR組；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者發(fā)生腦卒中的保護因素。提示術(shù)后不用長期服用抗凝藥是MVP的重要優(yōu)勢，且可以有效避免抗凝相關(guān)并發(fā)癥。

MVP是一項復(fù)雜的技術(shù)，可能會延長手術(shù)時間[16]，這也正是一些外科醫(yī)生不愿意進行MVP的原因，其一方面擔(dān)心修復(fù)效果，另一方面擔(dān)心延長體外循環(huán)時間和主動脈阻斷時間，尤其是前葉脫垂或前后葉聯(lián)合脫垂患者。但事實上，一定范圍內(nèi)的體外循環(huán)時間和主動脈阻斷時間的延長不一定會增加遠期不良事件發(fā)生風(fēng)險。兩項研究表明，與MVR相比，MVP手術(shù)時間雖然有所延長，但兩組患者的遠期預(yù)后沒有明顯差異[14，17]。本研究也得出類似結(jié)果，MVP組患者體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間長于MVR組；但多因素Cox回歸分析并未發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡和發(fā)生腦卒中的影響因素。此外，本研究結(jié)果還顯示，MVP組和MVR組患者再次瓣膜手術(shù)率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

綜上所述，MVP是退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者死亡、發(fā)生腦卒中的保護因素，對于退行性二尖瓣關(guān)閉不全患者，行MVP者的遠期預(yù)后優(yōu)于行MVR者，臨床應(yīng)積極推廣MVP。但本研究為單中心的回顧性研究，可能存在選擇性偏倚，且樣本量較小，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。將來還需要開展多中心的隨機對照試驗進一步驗證本研究結(jié)論。

作者貢獻：龐帥、Muradyan Musheg進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析；Muradyan Regina、陳宗皓進行數(shù)據(jù)收集；桑鵬超、谷騰飛、李嘉慧、袁金達進行數(shù)據(jù)整理與分析；龐帥撰寫、修訂論文，進行質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。