原發(fā)性肺黏液腺癌的臨床特征及其預(yù)后的影響因素研究

趙文艷，劉紅，陳紅杰，張國(guó)瑞，余亞麗

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第二位，是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因；2020年，中國(guó)新發(fā)肺癌81.6萬(wàn)例，占中國(guó)新發(fā)癌癥總病例的17.9%；肺癌死亡71.5萬(wàn)例，占中國(guó)癌癥死亡總病例的23.8%，肺癌仍位居中國(guó)癌癥新發(fā)及死亡首位[1]。目前，肺腺癌是最常見的肺癌病理分型，約占肺癌患者總數(shù)的40%[2]。原發(fā)性肺黏液腺癌（primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，PPMA）是一種少見的肺腺癌亞型，與非黏液型肺腺癌相比，其具有獨(dú)特的病理表現(xiàn)，但尚無(wú)規(guī)范的方案指導(dǎo)其治療。目前，關(guān)于PPMA有許多新觀點(diǎn)、新成果，但涉及預(yù)后的研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析2015—2019年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的105例PPMA患者的臨床資料及隨訪資料，總結(jié)其臨床特征并探討其預(yù)后的影響因素，以期為PPMA患者的臨床診治和預(yù)后判斷提供一定參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015—2019年收治的105例PPMA患者，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷為PPMA；（2）既往未接受抗腫瘤治療；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）轉(zhuǎn)移性肺黏液腺癌，如原發(fā)于消化系統(tǒng)的黏液腺癌轉(zhuǎn)移至肺臟；（2）合并其他類型惡性腫瘤。本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批編號(hào)：KY-2021-00521）。

1.2 研究方法 回顧性分析所有患者的臨床資料，記錄患者的性別、年齡、有無(wú)吸煙史、有無(wú)腫瘤家族史、臨床表現(xiàn)、TNM分期、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況〔包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）-125、CA-199、CA72-4、CA-153、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）〕、影像學(xué)檢查結(jié)果（包括腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤大體形態(tài)、CT征象）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、免疫組化染色結(jié)果〔包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、Napsin A、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、CK20、CDX2〕、分子表型〔包括表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變、KRAS基因突變及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排情況〕及治療方式。TNM分期參考國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（the International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第八版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。本研究通過復(fù)診和電話隨訪等方式隨訪患者的生存狀態(tài)，終點(diǎn)事件為死亡，隨訪截止時(shí)間為2021年5月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；采用Kaplan-Meier法計(jì)算累積生存率，并繪制生存曲線，累積生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)；PPMA患者預(yù)后的影響因素分析采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 105例PPMA患者中男42例（40.0%），女63例（60.0%）。中位年齡60歲，其中＜60歲52例（49.5%），≥60歲53例（50.5%）。有吸煙史25例（23.8%），無(wú)吸煙史80例（76.2%）。有腫瘤家族史21例（20.0%），無(wú)腫瘤家族史84例（80.0%）。臨床表現(xiàn)：有臨床表現(xiàn)83例（79.0%），其中咳嗽、咳痰39例，胸悶、胸痛19例，咯血15例，發(fā)熱10例；無(wú)臨床表現(xiàn)22例（21.0%）。TNM分期：Ⅰ期20例（19.0%），Ⅱ期15例（14.3%），Ⅲ期24例（22.9%），Ⅳ期46例（43.8%）。腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況：升高51例（48.6%），其中CEA升高（＞5 μg/L）23例、CA-125升高（＞35 U/ml）23例、CA-199升高（＞37 U/ml）25例、CA72-4升高（＞6.9 U/ml）17例、CA-153升高（＞25 U/ml）6例、CYFRA21-1升高（＞3.3 μg/L）24例、NSE升高（＞25 μg/L）5例；正常54例（51.4%）。腫瘤位置：下葉55例（52.4%），中上葉50例（47.6%）；腫瘤大?。骸? cm 46例（43.8%），＞3 cm 59例（56.2%）；腫瘤數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)病灶91例（86.7%），多發(fā)病灶14例（13.3%）；腫瘤大體形態(tài)：結(jié)節(jié)或團(tuán)塊樣陰影68例（64.8%），大片狀實(shí)變影37例（35.2%），其中23例誤診為肺炎、2例誤診為肺結(jié)核。CT征象：支氣管充氣征27例（25.7%），空洞18例（17.1%），毛刺征17例（16.2%），分葉征13例（12.4%），血管造影征8例（7.6%），胸膜凹陷征7例（6.7%）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例（31.4%），無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移72例（68.6%）。免疫組化染色結(jié)果：TTF-1表達(dá)陽(yáng)性39例（37.1%），Napsin A表達(dá)陽(yáng)性39例（37.1%），CK7表達(dá)陽(yáng)性65例（61.9%），CK20表達(dá)陰性93例（88.6%），CDX2表達(dá)陰性97例（92.4%）。分子表型：EGFR基因突變3例（2.9%），KRAS基因突變36例（34.3%），ALK基因重排13例（12.4%）。治療方式：全身化療75例（71.4%），手術(shù)治療45例（42.9%），靶向治療29例（27.6%），介入治療10例（9.5%），放療6例（5.7%），免疫治療4例（3.8%）。

2.2 PPMA患者預(yù)后及其影響因素 105例PPMA患者1、3、5年累積生存率分別為80.8%、62.9%、42.1%，中位生存時(shí)間為56個(gè)月，見圖1。不同性別、有無(wú)吸煙史、有無(wú)腫瘤家族史、有無(wú)臨床表現(xiàn)、不同腫瘤位置、不同腫瘤數(shù)目、不同腫瘤大體形態(tài)、不同TTF-1表達(dá)情況、不同Napsin A表達(dá)情況、不同CK7表達(dá)情況、不同CK20表達(dá)情況、不同CDX2表達(dá)情況、有無(wú)KRAS基因突變及有無(wú)ALK基因重排患者5年累積生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同年齡、TNM分期、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況、腫瘤大小及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PPMA患者5年累積生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及KRAS突變、ALK重排作為自變量，將PPMA患者的預(yù)后（賦值：生存=0，死亡=1）作為因變量，進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PPMA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

圖1 PPMA患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with PPMA

表1 不同臨床特征的PPMA患者5年累積生存率比較Table 1 Comparison of 5-year cumulative survival rate in PPMA patients with different clinical characteristics

（續(xù)表1）

表2 PPMA患者預(yù)后影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of prognostic factors in patients with PPMA

3 討論

PPMA是一種特殊的肺腺癌病理亞型，其發(fā)病率較低，占原發(fā)性肺腺癌患者總數(shù)的2%～10%[6]。與非黏液型肺腺癌相比，PPMA具有不同的臨床病理表現(xiàn)及預(yù)后，但目前關(guān)于PPMA的大樣本量臨床研究較少，故臨床醫(yī)生對(duì)PPMA的認(rèn)識(shí)尚不足。本研究結(jié)果顯示，本組PPMA患者中女性多于男性，中位發(fā)病年齡為60歲，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]；本研究76.2%的PPMA患者無(wú)吸煙史，PPMA與吸煙是否有關(guān)目前尚不明確，仍需要大量臨床資料證實(shí)[8]；PPMA與非黏液型肺腺癌的臨床表現(xiàn)相似[9]，常見的臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、咯血、發(fā)熱等，提示PPMA患者無(wú)特異性臨床表現(xiàn)；本研究48.6%的PPMA患者腫瘤標(biāo)志物升高，常見的腫瘤標(biāo)志物有CEA、CA-125、CA-199、CA72-4、CA-153、CYFRA21-1，腫瘤標(biāo)志物升高雖然對(duì)PPMA的診斷具有一定提示作用，但并無(wú)特異性；PPMA在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)或團(tuán)塊樣陰影，可有支氣管充氣征、空洞、毛刺征、分葉征、血管造影征、胸膜凹陷征；少數(shù)患者表現(xiàn)為大片狀實(shí)變影，容易誤診為肺炎、肺結(jié)核等良性疾病[10]。因此，在臨床工作中，對(duì)長(zhǎng)期咳嗽、咳大量白色泡沫痰且抗感染治療效果不佳的肺部大片實(shí)變影的中老年患者，應(yīng)仔細(xì)鑒別診斷，積極完善氣管鏡或肺穿刺活檢，以警惕PPMA的發(fā)生。本研究下葉和中上葉PPMA患者占比相似，提示PPMA可發(fā)生于各個(gè)肺葉，無(wú)明顯規(guī)律性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[11-12]。

目前，PPMA主要通過病理學(xué)檢查確診，大體上腫瘤組織呈灰白色或灰褐色、界限不清、質(zhì)軟、半透明膠凍樣；鏡下可見柱狀或杯狀細(xì)胞沿肺泡壁生長(zhǎng)，肺泡及腺腔內(nèi)充滿黏液，大量腫瘤細(xì)胞漂浮在黏液中。PPMA的免疫表型與非黏液型肺腺癌不同，非黏液型肺腺癌患者可見CK7、TTF-1、Napsin A高表達(dá)，而PPMA患者可見CK7高表達(dá)，部分患者可見TTF-1和Napsin A高表達(dá)[13]，本研究結(jié)果與之相似。此外，還有研究報(bào)道，不同亞型PPMA患者TTF-1、Napsin A表達(dá)不同，提示不同亞型PPMA的組織學(xué)起源可能不同[14]，但本研究未進(jìn)一步分析不同亞型PPMA患者的免疫表型。

黏液腺癌常發(fā)生于胃腸道，肺部原發(fā)少見，因此，需要行免疫組化檢查以鑒別診斷PPMA與轉(zhuǎn)移性胃腸道黏液腺癌。轉(zhuǎn)移性胃腸道黏液腺癌患者CK20、CDX2呈高表達(dá)，TTF-1、Napsin A表達(dá)陰性。但有研究報(bào)道，部分PPMA患者可表達(dá)CK20、CDX2[15-16]，這就使TTF-1、Napsin A表達(dá)陰性的PPMA患者與轉(zhuǎn)移性胃腸道黏液腺癌鑒別困難，需結(jié)合影像學(xué)、胃腸鏡等檢查以排除胃腸道腫瘤。本研究中61.9%的PPMA患者CK7表達(dá)陽(yáng)性，37.1%的PPMA患者TTF-1、Napsin A表達(dá)陽(yáng)性，88.6%的患者CK20表達(dá)陰性。本研究結(jié)果顯示，PPMA患者EGFR基因突變發(fā)生率為2.9%，而KRAS基因突變發(fā)生率為34.3%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符[17]。KRAS基因突變者對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類藥物耐藥，且目前暫無(wú)針對(duì)KRAS基因突變的靶向藥物，故針對(duì)KRAS基因突變的PPMA患者優(yōu)先選擇早期手術(shù)治療或全身化療。ALK基因重排者可應(yīng)用克唑替尼、阿來(lái)替尼等ALK-TKI類藥物進(jìn)行治療[18]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)不斷發(fā)展，新的治療靶點(diǎn)、靶向藥物正在研究，有望在未來(lái)為PPMA患者的治療帶來(lái)新的希望。

本研究對(duì)105例PPMA患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，1、3、5年累積生存率分別為80.8%、62.9%、42.1%，中位生存時(shí)間為56個(gè)月，且年齡、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PPMA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[10]，究其原因可能與高齡患者常合并其他基礎(chǔ)疾病及晚期、腫瘤較大、合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PPMA患者不能行手術(shù)治療等相關(guān)。SHIMIZU等[19]、WANG等[20]研究表明，肺炎型PPMA患者較結(jié)節(jié)腫塊型PPMA患者預(yù)后更差，這可能與肺炎型PPMA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高有關(guān)[21]。TTF-1在人胚胎肺組織及成年人肺組織中持續(xù)表達(dá)，在維持肺正常發(fā)育及功能中發(fā)揮著重要作用[22-24]。HWANG等[6]、KUEI-PIN等[25]研究表明，TTF-1表達(dá)陰性與PPMA患者預(yù)后不良相關(guān)，其原因?yàn)門TF-1表達(dá)缺失提示腫瘤分化差，發(fā)生種植及轉(zhuǎn)移的能力更強(qiáng)。但本研究并未發(fā)現(xiàn)腫瘤大體形態(tài)、TTF-1與PPMA患者預(yù)后相關(guān)，究其原因可能與研究人群及樣本量不同有關(guān)。KRAS基因突變與肺腺癌預(yù)后的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議。DAQUAN等[26]研究表明，KRAS基因突變是早期肺腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素；而 PETRA 等[27]、MACERELLI等[28]研究表明，KRAS基因突變不影響肺腺癌患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，KRAS基因突變對(duì)PPMA患者生存狀況無(wú)明顯影響，與YANG等[29]研究結(jié)果一致。

綜上所述，PPMA好發(fā)于中老年女性，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，主要影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或團(tuán)塊樣陰影。本組PPMA患者1、3、5年累積生存率分別為80.8%、62.9%、42.1%，中位生存時(shí)間為56個(gè)月，且年齡、TNM分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PPMA患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。但本研究為單中心、回顧性研究，未來(lái)仍需要進(jìn)行多中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：趙文艷、陳紅杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；趙文艷、劉紅、張國(guó)瑞、余亞麗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；趙文艷、劉紅、陳紅杰、張國(guó)瑞、余亞麗進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；趙文艷進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；劉紅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。