不同時間服用阿利沙坦酯和維生素B6對高齡男性非杓型H型高血壓患者動態(tài)血壓、晝夜節(jié)律及血管內(nèi)皮功能的影響研究

王蓉，孫潔，范文輝，李倩

高血壓是臨床常見的心血管疾病，與年齡、飲食、遺傳等多種因素有關(guān)，常引起腦卒中、心肌梗死、高血壓腎病等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床常采用鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物治療，但高齡高血壓患者基礎疾病多、血壓波動大，治療過程中常需要考慮血壓節(jié)律、晨峰及藥物用量等問題，使治療難度加大[3]。H型高血壓是我國常見的高血壓類型之一，約占原發(fā)性高血壓病的75%，其伴有的高同型半胱氨酸血癥可能導致該疾病患者血管內(nèi)皮損傷程度重于其他類型高血壓，同時增加血小板黏滯性，促進動脈粥樣硬化斑塊形成[4-5]。鄭延松等[6]調(diào)查的解放軍總醫(yī)院健康醫(yī)學中心42 251例H型高血壓患者中，男27 746例，占比高達65.67%。張曉玲等[7]研究表明，老年男性H型高血壓患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平高于老年女性H型高血壓患者。另有研究表明，老年高血壓患者血壓波動大，約有35%的患者夜間血壓呈現(xiàn)非杓型狀態(tài)，常被誤判為夜間血壓控制良好，這對此類患者日后治療產(chǎn)生不良影響[8]。因此，研究老年男性非杓型H型高血壓患者藥物治療及康復措施，對其具有重要意義。

目前，關(guān)于高血壓患者藥物治療的方法常集中于新藥研發(fā)及相關(guān)受體研究，對治療時間選擇的報道罕見。阿利沙坦酯是一種新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在高血壓治療、腦卒中預防等方面均有較好的臨床療效，但現(xiàn)有研究多數(shù)選擇常規(guī)時間進行用藥，對高齡、H型高血壓等特殊人群的用藥時間選擇缺乏指導意見[9]。膳食因素對高血壓的預防與控制具有一定影響，是高血壓發(fā)生、發(fā)展的環(huán)境影響因素。研究表明，補充足夠維生素B6的高血壓患者相較于未補充足夠維生素B6者的治療效果更好[10]。本研究擬選取106例高齡男性非杓型H型高血壓患者，探討阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6在不同時間服用對患者動態(tài)血壓及血管內(nèi)皮功能的影響，以期為臨床用藥時間選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取馬鞍山市人民醫(yī)院2018年1月至2021年10月收治的高齡男性非杓型H型高血壓患者106例，年齡80～98歲。采用隨機數(shù)字表法將患者分為晨藥組（n=53）和夜藥組（n=53）。兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、心率、病程、吸煙率、飲酒率、家族史、冠心病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)馬鞍山市人民醫(yī)院倫理委員會審核后批準實施（醫(yī)學倫理[2017]004號-001）。參與本研究的患者均由馬鞍山市人民醫(yī)院干部保健科醫(yī)護人員告知研究情況，并簽署知情同意書。

表1 晨藥組與夜藥組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between morning medication group and night medication group

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）男性；（2）年齡≥80歲；（3）符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[11]中非杓型、H型高血壓診斷標準；（4）入組前4周未使用阿利沙坦酯、維生素B6、維生素B12等藥物。排除標準：（1）女性；（2）治療前為杓型高血壓；（3）繼發(fā)性高血壓；（4）伴有高血脂、高尿酸等老年基礎疾??；（5）因病情惡化或其他原因轉(zhuǎn)院等。

1.3 治療方法 晨藥組患者于每日上午8：00口服240 mg阿利沙坦酯（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20138002，規(guī)格：240 mg）及10 mg維生素B6片（廣東恒健制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H44020622，規(guī)格：10 mg）。夜藥組每日晚上20：00口服240 mg阿利沙坦酯及10 mg維生素B6。兩組醫(yī)護人員、家屬等均向患者多次科普和強調(diào)按時、按量、規(guī)律服藥的必要性，及時監(jiān)督和督促患者在規(guī)定時間內(nèi)服藥。兩組均規(guī)律服藥治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 動態(tài)血壓指標 動態(tài)血壓指標包括晝間（凌晨6：00至晚上20：00）、夜間（晚上20：00至次日凌晨6：00）、24 h收縮壓、舒張壓。治療前及治療后兩組患者均采用無錫中建科儀有限公司CB-1806-B生產(chǎn)的全自動動態(tài)血壓監(jiān)測儀進行動態(tài)血壓指標的監(jiān)測。

1.4.2 血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）及Hcy 兩組均于治療前及治療后參考《內(nèi)皮依賴性血流介導的肱動脈血管舒張的超聲評估指南》[12]，采用彩色多普勒超聲診斷儀測定肱動脈FMD，具體如下：患者測量前空腹4 h，保持戒煙、戒酒、未攝入咖啡因≥24 h，采用臥位進行FMD測量，首先采用H型探頭（探頭頻率：10 MHz）測量右肱動脈的縱向影像（基礎直徑），而后對患者右臂進行超收縮壓緊壓、充氣囊放氣2 min后30 s內(nèi)記錄右肱動脈的A-模型波，尋找A-模型波的清晰近端和遠端界面，其次使心電圖R波與每搏肱動脈收縮直徑保持同步，對該步驟設置自動跟蹤，并記錄跟蹤期間右肱動脈直徑持續(xù)變化情況，最后計算得到FMD，F(xiàn)MD=〔（最大直徑-基礎直徑）/基礎直徑〕×100%[12]。晨起空腹采血5 ml，采用安徽中科中佳科學儀器有限公司生產(chǎn)的LJZX-MY-08離心機（離心半徑12.5 cm）進行處理，3 000 r/min離心10 min后得到血清，采用全自動生化分析儀測定患者血清Hcy水平。

1.4.3 杓型高血壓發(fā)生率 根據(jù)血壓晝夜節(jié)律分為杓型高血壓和非杓型高血壓，其中非杓型高血壓：與晝間平均血壓相比，夜間平均血壓下降幅度＜10%；杓型高血壓：與晝間平均血壓相比，夜間平均血壓下降幅度≥10%[13]。統(tǒng)計兩組患者杓型高血壓發(fā)生率。

1.4.4 心臟彩超指標 主要包括舒張末期室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）及左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），治療前及治療后兩組患者取仰臥位，在靜息狀態(tài)下，采用飛利浦philips-IE33彩色多普勒超聲心動圖（探頭頻率2.5 MHz）在左心室長軸切面處測量獲得IVST、LVPWT及LVEDD。參考范圍：IVST為6～12 mm，LVPWT為6～12 mm，LVEDD為35～55 mm。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，同組間治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后動態(tài)血壓指標比較 治療前，兩組患者晝間收縮壓、夜間收縮壓、24 h收縮壓、晝間舒張壓、夜間舒張壓、24 h舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后晝間收縮壓、夜間收縮壓、24 h收縮壓、晝間舒張壓、夜間舒張壓、24 h舒張壓分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者晝間收縮壓、晝間舒張壓、夜間舒張壓、24 h舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，夜藥組患者夜間收縮壓、24 h收縮壓低于晨藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 晨藥組與夜藥組患者治療前后動態(tài)血壓指標比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

表2 晨藥組與夜藥組患者治療前后動態(tài)血壓指標比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)晝間收縮壓 夜間收縮壓 24 h收縮壓治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值晨藥組 53 157.4±12.2 121.0±9.2 17.359 ＜0.001 142.9±11.0 125.8±8.1 9.149 ＜0.001 142.0±6.2 123.8±8.5 12.641 ＜0.001夜藥組 53 156.9±12.2 120.5±9.3 17.276 ＜0.001 142.6±10.5 116.2±6.0 15.864 ＜0.001 141.8±5.9 117.6±7.3 18.757 ＜0.001 t值 0.203 0.245 0.163 6.902 0.179 4.007 P值 0.840 0.807 0.871 ＜0.001 0.858 ＜0.001 24 h舒張壓治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值晨藥組 91.0±8.6 70.8±5.2 14.671 ＜0.001 90.8±8.3 72.6±5.4 13.359 ＜0.001 91.1±8.2 68.8±5.2 16.704 ＜0.001夜藥組 90.8±8.8 70.5±5.1 14.441 ＜0.001 90.2±8.1 71.2±5.3 14.268 ＜0.001 91.0±8.4 68.8±5.3 16.412 ＜0.001 t值 0.160 0.320 0.364 1.390 0.056 0.039 P值 0.873 0.749 0.716 0.168 0.955 0.969晝間舒張壓 夜間舒張壓組別

2.2 兩組患者治療前后FMD、血清Hcy水平比較 治療前，兩組患者FMD、血清Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后FMD與本組治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FMD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后血清Hcy水平分別低于本組治療前，且治療后夜藥組患者血清Hcy水平低于晨藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 晨藥組與夜藥組患者治療前后FMD、血清Hcy水平比較（±s）Table 3 Comparison of FMD and serum Hcy level before and after treatment between morning medication group and night medication group

表3 晨藥組與夜藥組患者治療前后FMD、血清Hcy水平比較（±s）Table 3 Comparison of FMD and serum Hcy level before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：FMD=血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，Hcy=同型半胱氨酸

Hcy（μmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值晨藥組 53 5.44±1.13 5.50±1.08 0.279 0.780 22.53±5.17 15.13±3.06 8.967 ＜0.001夜藥組 53 5.39±1.21 5.46±1.12 0.309 0.758 22.48±5.22 10.82±2.51 14.655 ＜0.001 t值 0.220 0.187 0.050 7.928 P值 0.826 0.852 0.961 ＜0.001組別 例數(shù) FMD（%）

2.3 兩組患者杓型高血壓發(fā)生率比較 治療后夜藥組出現(xiàn)杓型高血壓29例（54.7%），晨藥組出現(xiàn)杓型高血壓13例（24.5%）。夜藥組患者杓型高血壓轉(zhuǎn)變率高于晨藥組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.095，P＜0.001）。

2.4 兩組患者治療前后彩超指標比較 兩組患者治療前與治療后，治療前及治療后兩組患者IVST、LVPWT、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 晨藥組與夜藥組患者治療前后心臟彩超指標比較（±s，mm）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

表4 晨藥組與夜藥組患者治療前后心臟彩超指標比較（±s，mm）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：IVST=舒張末期室間隔厚度，LVPWT=左心室后壁厚度，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑

LVPWT LVEDD治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值晨藥組 53 9.57±0.59 9.48±0.55 0.812 0.418 8.61±0.58 8.58±0.63 0.255 0.799 54.53±8.78 53.85±9.57 0.381 0.704夜藥組 53 9.51±0.66 9.50±0.53 0.086 0.932 8.63±0.60 8.60±0.62 0.253 0.801 54.71±8.80 53.97±9.49 0.416 0.678 t值 0.493 0.191 0.174 0.165 0.105 0.065 P值 0.623 0.849 0.862 0.869 0.916 0.948 IVST組別 例數(shù)

3 討論

阿利沙坦酯是臨床用于治療高血壓的藥物，其口服后可形成活性代謝產(chǎn)物E3174，可以與1型血管緊張素Ⅱ受體特異性結(jié)合，抑制血管緊張素Ⅱ相應的生理功能，進而舒張機體血管，促進前列腺素的合成及釋放，起到擴張靜脈和降低血壓的作用[14]。維生素B6可輔助Hcy在適宜條件下轉(zhuǎn)化成胱硫醚，同時增強血管內(nèi)皮功能[15]。阿利沙坦酯及維生素B6對H型高血壓患者血壓及Hcy水平具有積極作用，聯(lián)合使用能控制患者血壓水平，同時糾正血壓晝夜節(jié)律，可進一步提高臨床治療效果。

研究表明，血壓具有一定的晝夜節(jié)律，其曲線呈現(xiàn)“雙峰一谷”特征，表現(xiàn)為晝高夜低的重復性規(guī)律[16-17]。另有研究表明，非杓型高血壓患者不具備正常血壓晝夜節(jié)律變化，血壓晨峰現(xiàn)象對患者心腦血管、腎功能等損傷較大，易出現(xiàn)腦血管意外事件，而夜間應用左旋氨氯地平對該疾病患者動態(tài)動脈硬化指數(shù)和尿微量白蛋白改善效果更佳[18-19]。本研究對比上午8：00和晚上20：00不同時間服用阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6對高齡男性非杓型H型高血壓患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后晝間、夜間、24 h血壓均下降，且夜藥組患者治療后夜間收縮壓及24 h收縮壓低于晨藥組，與婁滿等[18]、TAKEDA等[20]研究結(jié)果類似。提示，不同時間服用阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6均能較好地控制患者血壓水平，而晚上20：00服用者夜間收縮壓及24 h收縮壓控制水平更佳，可能是因為晚上20：00服用藥物者所產(chǎn)生的藥物作用效果能與患者發(fā)生血壓升高時間同步，減小血壓波動性，使患者安全渡過清晨4：00至早上8：00的高血壓危險期，進而提高治療效果。同時，本研究選取的研究對象為高齡男性非杓型H型高血壓患者，部分患者可能出現(xiàn)夜間血壓誤判為控制良好的情況[8]，多數(shù)患者在凌晨發(fā)生血壓晨峰現(xiàn)象，血壓波動較大，夜間用藥使患者服用藥物后在凌晨發(fā)揮藥物作用，可以對該類患者進行及時治療，減少血壓波動對動脈粥樣硬化、腎功能等的影響，相比于上午8：00服藥效果更佳。

高血壓患者多數(shù)存在不同程度的動脈粥樣硬化，可促進血栓的形成，導致腦梗死的發(fā)生[21-22]。血清Hcy水平變化對心腦血管疾病進展與否具有直接關(guān)聯(lián)[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，夜藥組患者治療后血清Hcy水平較低。提示，晚上20：00服用阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6能更好地改善高齡男性非杓型H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能，降低血清Hcy水平，可能與這類人群代謝、兩種藥物夜間作用效果較晝間高有關(guān)，但該類患者具體藥物代謝情況仍需進一步動物實驗證實。研究表明，F(xiàn)MD可反映非杓型高血壓患者血管內(nèi)皮自身修復情況[25]。本研究中，兩組患者治療后FMD比較無統(tǒng)計學差異，與彭金華等[26]研究結(jié)果存在差異，尚未能反映FMD對高齡男性非杓型H型高血壓患者血管內(nèi)皮修復情況，可能是本研究與彭金華等[26]研究選擇的研究對象、藥物應用、樣本量大小等不同有關(guān)，需進一步驗證。

非杓型高血壓是異常血壓節(jié)律的一種，其逆轉(zhuǎn)成為杓型高血壓對患者心腦血管和腎功能損傷的恢復具有積極意義[27-28]。本研究發(fā)現(xiàn)，夜藥組患者治療后杓型高血壓轉(zhuǎn)變率高于晨藥組，與TAKEDA等[20]研究結(jié)果類似?？赡苁怯捎谕砩?0：00服用藥物的患者夜間血藥濃度較上午8：00服藥者高，能有效控制夜間血壓，糾正血壓晝夜節(jié)律。本研究進一步研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后IVST、LVPWT及LVEDD無統(tǒng)計學差異。提示，不同時間服用阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6暫時不會增加高齡男性非杓型H型高血壓患者左心室肥厚程度，但本研究時間僅為4周，未做到長期隨訪，仍需進一步判斷夜間用藥對患者左心室肥厚程度的影響。

本研究存在一定的局限性，如研究樣本量較小，研究樣本均來自同一家醫(yī)院，下一步筆者將繼續(xù)收集該類疾病樣本，爭取聯(lián)合多家醫(yī)院共同研究，以探討不同時間服用藥物對該疾病的影響，尋找更為合適的藥物用量及時間。

綜上所述，阿利沙坦酯聯(lián)合維生素B6在晚上20：00服用可有效糾正患者的血壓晝夜節(jié)律，改善血管內(nèi)皮功能，且不會加重患者左心室肥厚程度。

作者貢獻：王蓉進行文章的構(gòu)思與設計、資料收集，撰寫論文；孫潔進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；范文輝進行資料整理，統(tǒng)計學處理；李倩負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。