萬古霉素在不同體重新生兒中血藥濃度分布情況分析

歐陽穎 沈樂 張羚枚 唐淑敏 周瑞瑜 謝心怡 阮揚皓

新生兒感染主要致病菌之一是耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）［1］，雖然細(xì)菌多重耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，但均未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株［2］。萬古霉素對革蘭氏陽性菌具有較好的抑制作用，對MRCNS 和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有明顯的殺菌特性［3］。萬古霉素治療窗窄，對于嬰幼兒、老年人和腎功能不全患者，臨床上需采用治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug moni?toring，TDM）來保證安全和療效。國內(nèi)外指南共識指出：在接受萬古霉素治療時的血藥谷濃度不能低于10 mg/L，對于復(fù)雜的感染如敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等應(yīng)使萬古霉素谷濃度維持在15-20 mg/L，以使AUC 0-24 h/MIC≥400［4］；對于新生兒，尤其是不同胎齡及體重的早產(chǎn)兒，應(yīng)使血藥谷濃度維持在10-20 mg/L［5］。由于相關(guān)臨床應(yīng)用的意見信息不足，指南中涉及新生兒尤其是早產(chǎn)兒萬古霉素的用藥方案較少［6-8］。基于此，本研究旨在根據(jù)不同體重新生兒分組，分析不同劑量及給藥頻率下的血藥谷濃度情況，探討萬古霉素最佳用藥方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院2015 年1 月至2020 年1 月使用萬古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的新生兒236 例，收集新生兒使用萬古霉素的用藥指針、用藥時體重、藥物用法用量及血藥谷濃度監(jiān)測等數(shù)據(jù)資料，研究新生兒在不同用藥體重時萬古霉素血藥濃度情況。該研究已經(jīng)過中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 血藥濃度監(jiān)測根據(jù)《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》［5］，在萬古霉素給藥4-5 個維持劑量后，于下一次給藥前30 min 內(nèi)抽取靜脈血2 ml測定萬古霉素血藥谷濃度。使用儀器為西門子血藥濃度監(jiān)測儀（VIVA-E）。采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測。

1.3 萬古霉素劑量調(diào)整方案將10-20 mg/L 作為萬古霉素最佳血藥谷濃度，若經(jīng)驗性使用萬古霉素后（初始用藥劑量為10-15 mg／kg，新生兒0-7 d，間隔12 h 給藥1 次；＞7 d，間隔8 h 給藥1 次，療程為7-30 d。）未達(dá)到目標(biāo)谷濃度，則調(diào)整萬古霉素使用劑量，當(dāng)血藥谷濃度＜5 mg/L時，劑量上調(diào)5 mg/L；當(dāng)血藥谷濃度為5-10 mg/L時，劑量上調(diào)3 mg/L；當(dāng)血藥谷濃度＞20 mg/L時，停藥一次，同時劑量下調(diào)5 mg/L；之后再次于5 個維持劑量前30 min 測定萬古霉素血藥谷濃度。

1.4 萬古霉素血藥濃度研究方法根據(jù)用藥體重（＜1.0 kg、1.0-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5 kg -4.0 kg、＞4.0 kg）分組，分析各組新生兒在不同給藥間隔（q12h，q8h）、不同給藥劑量（6-8 mg/kg、8-10 mg/kg、10-12 mg/kg、12-14 mg/kg、14-16 mg/kg、16-18 mg/kg、18-20 mg/kg）時的萬古霉素濃度情況，并與經(jīng)驗劑量（10-15 mg/kg）下的血藥濃度進(jìn)行比較，總結(jié)兩種結(jié)果的異同點。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)表示。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒基本資料本次研究共納入236 例患兒，其中男性144 例（61.02%），女性92 例（38.98%）。出生胎齡中位數(shù)為（34.28±7.29）周，出生身長均數(shù)為（43.52±6.12）cm，出生頭圍均數(shù)為（31.43±3.62）cm，出生體重均數(shù)（2.22±0.92）kg，其中出生體重≤1000g 患兒20 例（8.47%），1000g-1500 g 患兒46 例（19.49%），1500 g-2500 g 患兒69例（29.23%），2500 g-4000 g 患兒99 例（41.95%），＞4000 g 患兒2 例（0.85%）。

2.2 新生兒萬古霉素血藥谷濃度的整體分布情況見表1。

表1 236 例患兒給藥后萬古霉素初始濃度分布區(qū)間

2.3 新生兒在不同體重下的萬古霉素濃度分布情況分別統(tǒng)計新生兒在不同用藥體重（＜1.0 kg、1.0-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5 kg-4.0 kg、＞4 kg）、不同給藥間隔（q12h，q8h）、不同給藥劑量（6-8 mg/kg、8-10 mg/kg、10-12 mg/kg、12-14 mg/kg、14-16 mg/kg、16-18 mg/kg、18-20 mg/kg）下的萬古霉素血藥谷濃度情況，除去個數(shù)較少的分組（例數(shù)≤3）后，新生兒體重＜1.0 kg、q12h 間隔給藥情況時，8-＜10 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（57.14%），濃度超標(biāo)率最低（14.29%）；q8h間隔給藥情況下，10-12 mg/kg 劑量組的4 個萬古霉素濃度均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)濃度。當(dāng)體重在1.0-1.5 kg、q12h 間隔給藥時，6-8 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（66.67%），濃度超標(biāo)率最低（16.67%）；q8h 間隔給藥情況下，8-10 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（76.92%）。當(dāng)體重在1.5-2.5 kg、q12h 間隔給藥時，8-10 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（53.85%）；q8h間隔給藥情況下，6-8 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（88.89%）當(dāng)體重在2.5-4.0 kg、q12h 間隔給藥時，10-12 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（43.48%）；q8h 間隔給藥情況下，16-18 mg/kg 劑量組的萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率最高（80.00%）。由于體重＞4.0 kg 中的血藥濃度例數(shù)均≤3，故不參與比較。統(tǒng)計結(jié)果詳見表2-6。

表2 ＜1.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），（±s），n=26］

表2 ＜1.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），（±s），n=26］

給藥頻次例數(shù)給藥劑量范圍（mg/kg）6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 10-12 12-14平均血藥濃度（mg/L）16.60 13.23±7.01 21.69±8.25 22.10 15.08±2.33 22.30±4.95＜5血藥濃度范圍（mg/L）5-10 q12h 171 00 00 1142 1（9.09）4（36.36）q8h 000 000 10-20 1（100）4（57.14）5（45.45）0 4（100）0 20 1（12.50）1（9.09）1（9.09）1（100）0 1（100）

表3 1.0-1.5 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

表3 1.0-1.5 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

給藥頻次血藥濃度范圍（mg/L）給藥劑量范圍（mg/kg）6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 6-＜8 8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16例數(shù)6 21 14平均血藥濃度（mg/L）14.73±5.20 13.23±7.01 16.80±5.36 20.90 16.73±7.71 17.85±4.69 18.19±6.68 20.68±7.07 21.40±4.20＜5 q12h 131 3 q8h 14 5-10 1（16.67）4（19.05）1（7.14）0 1（33.33）0 1（7.14）52 000000000 00 10-20 4（66.67）9（42.86）9（64.29）0 1（33.33）10（76.92）10（71.43）2（40.00）0＞20 1（16.67）8（38.10）4（28.57）1（100）1（33.33）3（23.08）3（21.43）3（60.00）2（100）

3 討 論

萬古霉素是臨床上治療革蘭陽性菌感染的一線藥物［1］。但其血藥濃度過低可能會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，治療失敗，而濃度過高則可引起不良反應(yīng)?！?011 年萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》已將其谷濃度標(biāo)準(zhǔn)提高為10-20 mg/L，以減少異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生和提高臨床有效率［4］。與成人相比，新生兒在使用萬古霉素治療時蛋白結(jié)合率低、腎臟清除率低、血清肌酐清除率低、消除半衰期長［5］，以上因素均可能影響萬古霉素血藥谷濃度，因此新生兒需應(yīng)用治療藥物濃度監(jiān)測來確保安全及療效。

表4 1.5-2.5 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

表4 1.5-2.5 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

給藥頻次血藥濃度范圍（mg/L）q12h例數(shù)13 19 5-10 6（46.15）6（31.58）給藥劑量范圍（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 6-＜8 8?＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 16-＜18 3292 3 000 q8h 48 11＜5 0 1（5.26%）0 2（100）0 2（8.70）2（4.17）1（9.09）＞20 0 2（10.53）1（33.33）0 1（11.11）3（13.04）10（20.83）42平均血藥濃度（mg/L）10.54±2.93 12.59±5.66 15.17±5.65 4.25±0.78 18.2±2.79 14.15±6.37 15.51±5.80 11.95±4.83 13.88±4.38 23.8±16.4 00 4（17.29）7（14.58）4（36.36）1（25.00）0 10-20 7（53.85）10（52.63）2（66.67）0 8（88.89）14（60.87）29（60.42）6（54.55）3（75.00）1（50.00）00 1（50.00）

表5 2.5-4.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

表5 2.5-4.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］

給藥頻次血藥濃度范圍（mg/L）給藥劑量范圍（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 18-＜20 8-＜10 10-＜12 12-＜14 14-＜16 16-＜18 18-20例數(shù)16 23平均血藥濃度（mg/L）7.65±3.66 10.02±4.65 10.17±2.11 19.80 10.46±3.62 11.99±4.42 12.88±6.29 10.46±4.59 12.56±2.65 12.23±7.05＞20 q12h＜5 4（25.00）2（8.70%）313 2 000 0000 q8h 63 21 3（4.76）2（9.52）1（3.125）2（3.17）3（14.29）953 000 5-10 7（43.75）11（47.83）2（66.67）0 17（53.125）20（31.75）7（19.05）4（44.44）1（20.00）1（33.33）10-20 5（31.25）10（43.48）1（33.33）1（100）14（43.75）38（60.32）12（57.14）5（55.56）4（80.00）2（66.67）000

表6 ＞4.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］（%.±s.n=7）

表6 ＞4.0 kg 新生兒在不同給藥劑量下萬古霉素濃度分布［例（%），±s］（%.±s.n=7）

給藥頻次例數(shù)血藥濃度范圍（mg/L）給藥劑量范圍（mg/kg）8-＜10 10-＜12 12-＜14 18-20平均血藥濃度（mg/L）22.30±2.69 7.30±1.414 13.10±0.42 17.70＜5 10-20＞20 2（100）q8h 2221 0000 5-10 0 2（100）00 00 2（100）1（100）000

新生兒臨床初始用藥劑量多為10-15 mg/kg，日齡0-7 d，q12h 給藥；＞7 d，q8h 給藥，目標(biāo)谷濃度應(yīng)維持在10-20 mg/L，但有學(xué)者［9］按照此方法使用萬古霉素后發(fā)現(xiàn)濃度達(dá)標(biāo)率并不高，需要一次或多次調(diào)整劑量才能達(dá)到目標(biāo)谷濃度。本研究中按照經(jīng)驗劑量給藥下的初始谷濃度平均值為（13.69±6.53）mg/L，總體濃度達(dá)標(biāo)率為50.85%，通過與唐蓮［10］的研究結(jié)果進(jìn)行比較，大部分未達(dá)標(biāo)患兒可經(jīng)過調(diào)整劑量或給藥間隔后達(dá)到目標(biāo)谷濃度。由此可見，以往經(jīng)驗給藥方案并不能適用于所有新生兒患者。

經(jīng)本研究討論分析，為提高萬古霉素谷濃度達(dá)標(biāo)率，建議根據(jù)體重調(diào)整新生兒給藥劑量：新生兒體重＜1.0 kg，日齡≤7 d，建議初始劑量為8-10 mg/kg（q12h）；日齡＞7 d，體重1-1.5 kg、1.5-2.5 kg、2.5-4.0 kg，建議初始劑量分別為8-10 mg/kg、6-8 mg/kg 和16-18 mg/kg（q8h）。除此之外，其余分組由于萬古霉素濃度達(dá)標(biāo)率均較低、樣本數(shù)太少或達(dá)標(biāo)率相差較小，暫不予探討合適的用藥方案。本研究中，大于4 kg 的2 例足月兒在經(jīng)驗劑量為10 mg/kg，q8h 時血藥濃度均大于20 μg/ml，在下調(diào)至7 mg/kg，q8h 時達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，提示較低經(jīng)驗劑量的萬古霉素依然會引起血藥濃度過高，故血藥濃度的監(jiān)測是非常必要的。

綜上所述，新生兒在使用萬古霉素治療時血藥谷濃度范圍較大，需要根據(jù)不同體重進(jìn)行個體化用藥，及時監(jiān)測血藥濃度，使其維持在安全有效范圍內(nèi)，減少副作用的發(fā)生。

總而言之，新生兒個體差異較大，在不同體重時的機體生理狀態(tài)也不一樣。對于極低出生體重兒和超低出生體重兒，腎功能不成熟，萬古霉素半衰期較長，按經(jīng)驗劑量給藥容易導(dǎo)致濃度過高，可以適當(dāng)減少初始給藥劑量，降低濃度超標(biāo)、不良反應(yīng)的發(fā)生率。正常出生體重兒按指引劑量給藥濃度達(dá)標(biāo)率不高，濃度值偏低，可能與新生兒細(xì)胞外液藥物濃度較高，表觀分布容積較大有關(guān)，因此血藥濃度偏低，可以適當(dāng)增加萬古霉素初始給藥劑量，提高濃度達(dá)標(biāo)率，減少發(fā)展成耐藥的可能性。