非糖尿病老年人殘余膽固醇水平與下肢深靜脈血栓形成的相關(guān)性研究

楊世亮 包金蘭 溫立強

殘余膽固醇（Remnant cholesterol，RC）是指除了低密度脂蛋白膽固醇C（LDL?C）和高密度脂蛋白膽固醇C（HDL?C）外的膽固醇，包括極低密度膽固醇C（VLDL?C）和中間密度脂蛋白膽固醇（IDL?C）膽固醇，及餐后狀態(tài)的乳糜微粒（CM）。研究表明，RC 水平的升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ar?teriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）發(fā)生的風險密切相關(guān)［1］。該研究納入17532 名未曾發(fā)生ASCVD 的受試者，在中位數(shù)為18.7 年的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)RC 水平升高是獨立于低密度脂蛋白膽固醇C（LDL?C）、載脂蛋白B（ApoB）的ASCVD 發(fā)生的危險因素。血栓形成與ASCVD 發(fā)病有不少相同的危險因素，包括LDL?C、心房顫動等因素［2］。目前，RC升高是否與DVT發(fā)病風險相關(guān)性研究較少。本研究旨在探討非糖尿病老年人中RC 水平升高是否與下肢深靜脈血栓形成風險相關(guān)。

1 臨床資料

1.1 一般資料我們納入326 例，2017 年1 月至2020 年8 月就診中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院，年齡介于60-70 歲的無糖尿病患者，均行下肢靜脈血管彩超檢查。163 例下肢深靜脈血栓形成的患者為DVT 組，通過年齡、性別匹配163 例無下肢深靜脈血栓形成的患者為對照組。同時，排除了糖尿病、冠心病、風濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病、腫瘤、長期臥床、手術(shù)、化療和創(chuàng)傷等罹患嚴重疾病病人。

1.2 收集血樣及生化指標所有患者均禁食8 小時，次日清晨取上肢靜脈血4 ml。送實驗室檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、載脂蛋白A1（apoA1）、載脂蛋白B（apoB）、載脂蛋白E（apoE）、血糖（FPG）、尿酸（Uric Acid）等生物指標。其中，殘余膽固醇（RC）計算為非高密度脂蛋白膽固醇（non?HDL?C）減去計算的LDL?C。

1.3 DVT 診斷標準所有患者均行雙下肢靜脈血管彩超檢查。本研究主要測量腘靜脈、股靜脈和髂靜脈，若存在血栓形成，定義為下肢DVT。

1.4 其他危險因素高血壓病是指患者收縮壓≥140 mmHg 或/和舒張壓≥90 mmHg 或長期口服降壓藥物。高脂血癥：LDL≥3.37 mmol/L 或藥物降脂治療。高尿酸血癥：尿酸≥360 μmol/L 或藥物治療。

1.5 統(tǒng)計分析連續(xù)變量以（±s）表示，兩個獨立樣本比較采用t檢驗。分類變量以n百分比n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多元logistic 回歸分析Lp（a）升高與DVT風險的相關(guān)性，校正TC、LDL?C 水平、高脂血癥、吸煙。所有統(tǒng)計均采用SPSS 23.0 軟件進行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例-對照組臨床基線資料比較表1。

表1 病例-對照組臨床基線資料比較［%or（±s）］

表1 病例-對照組臨床基線資料比較［%or（±s）］

注：BMI：人體體重指數(shù)；與對照組比較，*P＜0.05。

男性，n（%）年齡，BMI，kg/m2高血壓病，n（%）高脂血癥，n（%）高尿酸血癥，n（%）吸煙，n（%）飲酒，n（%）TC，mmol/L TG，mmol/L HDL?C，mmol/L LDL?C，mmol/L apoA1（g/L）apoB（g/L）apoE（mg/L）RC（mg/dL）FPG（mmol/L）尿酸（μmol/L）DVT 組（N=163）101（62.00%）64.76±2.66 23.64±1.36*65（39.9%）25（15.3%）*18（11.0%）51（31.3%）*13（8.0%）5.33±1.03 *1.62±0.68 1.32±0.29 3.31±0.76*1.33±0.23*0.94±0.17 37.32±9.42 0.72±0.34*5.53±1.03 368.58±81.65對照組（N=163）108（66.3%）64.51±2.55 23.21±1.52 57（35.0%）12（7.4%）20（12.3%）33（20.2%）9（5.5%）4.84±1.18 1.60±0.98 1.25±0.31 3.01±0.88 1.28±0.26 0.91±0.25 36.97±13.17 0.57±0.27 5.35±0.75 351.12±111.55

2.2 不同性別間臨床基線資料比較見表2。

表2 男性女性臨床基線資料比較（%or±s）

表2 男性女性臨床基線資料比較（%or±s）

注：與女性比較，*P＜0.05。

年齡BMI，kg/m2高血壓病，n（%）高脂血癥，n（%）高尿酸血癥，n（%）吸煙，n（%）飲酒，n（%）TC，mmol/L TG，mmol/L HDL?C，mmol/L LDL?C，mmol/L apoA1（g/L）apoB（g/L）apoE（mg/L）RC（mg/dL）FPG（mmol/L）尿酸（μmol/L）男性（N=209）64.50±2.60 23.42±1.52 80（38.3%）24（11.5%）26（12.4%）78（37.3%）*19（9.1%）5.12±1.19 1.66±0.87 1.27±0.31 3.20±0.88 1.29±0.24 0.93±0.23 36.83±11.48 0.65±0.34 5.47±0.88 356.58±100.55女性（N=117）64.51±2.63 23.42±1.35 42（35.9%）13（11.1%）12（10.3%）6（5.1%）3（2.6%）5.03±1.02 1.51±0.80 1.30±0.29 3.09±0.76 1.33±0.26 0.92±0.19 37.73±13.37 0.65±0.28 5.39±0.97 365.68±93.37

2.3 RC 水平升高與DVT 發(fā)病風險的相關(guān)性分析見表3。

表3 RC 升高與DVT 發(fā)病風險相關(guān)性

3 討 論

目前，LDL?C 被認為是ASCVD 發(fā)生、發(fā)展的重要危險因素，通過他汀類藥物等方法降低LDL?C水平，可以減少ASCVD 疾病的發(fā)生發(fā)展。但是，對于部分LDL?C 水平較低的人群，其ASCVD 發(fā)病風險扔較高［3］。而RC 可能在其中起重要作用［1］。目前，RC 升高是否與DVT 發(fā)病風險相關(guān)研究較少。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RC 水平升高在其他因素校正后仍是非糖尿病老年人下肢DVT 形成的危險因素，其機制可能與以下方面有關(guān)。

首先，RC 的重要組成部分VLDL 可以直接激活血小板，使其釋放大量血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮細胞微粒、ADP 等［4］；還能直接與血小板受體CD36結(jié)合，增強血小板血栓素A2 的產(chǎn)生，并導致膠原介導的血小板聚集增加［5］。另外，它還能刺激凝血途徑，支持凝血酶原酶復合物合成，上調(diào)纖溶酶原激活劑抑制劑?1（PAI?1）基因表達和纖溶酶原激活劑抑制劑?1 抗原的表達及活性［6］。這些進一步促進凝血酶生成，放大凝血級聯(lián)反應。而凝血酶可激活纖溶抑制劑，通過切割纖維蛋白上的羧基賴氨酸殘基，消除tPA?纖溶酶原的關(guān)鍵結(jié)合位點，從而減少纖溶酶的形成，減慢纖維蛋白的溶解［7］。以上這些作用都會導致血液處于高凝狀態(tài)，促進血栓形成。

對于深靜脈血栓形成，還有大量研究表明，LDL?C、高甘油三脂是其發(fā)生的危險因素。一項納入30 個RCT 的meta?分析（159，058 名參與者；1431項事件），通過他汀類藥物降低LDL?C，可降低DVT風險［8］?？赡芘c其加速凝血酶原、因子X和因子VII的活化，促進組織因子表達、血小板聚集所導致［9］。甘油三酯升高是代謝綜合征的一項重要表現(xiàn)，而代謝綜合征患者中RC水平通常都較高［10］。一項通過納入767225名參與者的研究，分析參與者載脂蛋白C3（APOC3）編碼基因與缺血性心腦血管疾病發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)APOC3編碼基因突變而導致終生低非空腹甘油三酯及低RC水平的參與者，其缺血性心腦血管發(fā)病率較沒有APOC3 基因突變的參與者明顯降低，可能與PAI?1基因的表達相關(guān)［4］。

目前對RC 的作用及機制研究仍較少，與RC相關(guān)治療藥物、臨床試驗或生活方式的研究仍較為不足。本研究進一步說明了RC 的重要臨床意義，針對性降低RC 可能有助于減少血栓等心腦血管疾病的發(fā)生，這些都是值得后續(xù)探索研究的。