腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后應(yīng)用GnRH-a對患者殘留卵巢儲備功能及復(fù)發(fā)率的影響因素分析

林麗，張漢英，張利

（深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院 婦科，廣東 深圳 518109）

卵巢巧克力囊腫為子宮內(nèi)膜異位癥常見的疾病類型，多見于25～45 歲育齡婦女［1］。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，不孕癥患者中約有20%～35%患者伴發(fā)卵巢巧克力囊腫，嚴重影響了育齡婦女的生活質(zhì)量及家庭和諧［2］。腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)作為臨床治療卵巢巧克力囊腫的首選方法，但有較多研究報道指出，該術(shù)式會降低患者卵巢儲備功能，導(dǎo)致患者術(shù)后自然妊娠率低，且患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高［3-4］。有研究表明，術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）能夠促使殘留病灶處于較低的雌激素環(huán)境，從而改善患者的卵巢功能［5］。但較多研究采用測定基礎(chǔ)性激素評估術(shù)后卵巢儲備功能，由于性激素容易受到諸多因素影響而產(chǎn)生較大波動，對卵巢功能的評估容易造成偏差。本研究選用卵巢功能評價敏感指標(biāo)，用以評估腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 對年輕患者殘留卵巢儲備功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2017 年12 月深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院婦科收治的120 例育齡婦女卵巢巧克力囊腫患者作為研究對象，根據(jù)患者術(shù)后是否接受GnRH-a 治療將其分為對照組和觀察組，每組60 例。對照組年齡20～35 歲，平均（28.5±4.2）歲；病程6～18 個月，平均（14.6±3.5）個月；囊腫直徑4.3～10.8，平均（7.5±1.5）cm；參照美國生育協(xié)會分期標(biāo)準(zhǔn)（r-AFS）［6］：Ⅰ期10 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期9 例；觀察組年齡20～35歲，平均（28.8±4.0）歲；病程6～18 個月，平均（14.2±3.9）個月；囊腫直徑4.2～10.6 cm，平均（7.4±1.2）cm；r-AFS 分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期21例，Ⅲ期18，Ⅳ期10 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)超聲檢查、血清腫瘤標(biāo)志物（癌抗原125、甲胎蛋白、癌胚抗原）檢查及臨床癥狀診斷為卵巢巧克力囊腫，且經(jīng)術(shù)后標(biāo)本病理檢查證實；②卵巢巧克力囊腫且為初次入院接受治療；③年齡20～35 歲，已婚；④有明確的生育需求，性生活正常，患者雙側(cè)輸卵管通暢，卵巢功能正常，男方精液正常；⑤患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腹腔鏡手術(shù)及GnRH-a 使用禁忌癥；②近6 個月接受過激素類藥物治療；③懷疑或確診惡性腫瘤；④內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病及嚴重的肝、腎功能障礙；⑤精神性疾病、認知功能障礙；⑥隨訪困難。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者均行卵巢巧克力囊腫腹腔鏡剝除術(shù)：術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁飲4 h，取膀胱截石位，氣管插管全身麻醉，于臍上緣作約1 cm 切口并穿刺10 mm Trocar、建立氣腹，維持壓力12～15 mmHg，并置入腹腔鏡；分別于右下腹、左下腹麥?zhǔn)宵c、左上腹穿刺5 mm Trocar 作操作孔；腹腔鏡下仔細探查囊腫具體情況，常規(guī)分離盆腔粘連組織后，于囊腫無血管部位以單極電凝作約1 cm 切口。采用負壓吸引裝置吸出囊液，同時以生理鹽水反復(fù)沖洗囊腔至囊液清澈；而后剪開囊腫壁，明確正常皮質(zhì)與囊腫壁界限后行剝除術(shù)，同時在生理鹽水沖洗下明確出血點，明顯出血點行點狀電凝止血，并用可吸收縫線縫合卵巢皮質(zhì)重塑卵巢，將剝除囊壁取出后立即置入標(biāo)本袋送病理活檢；術(shù)中注意對雙側(cè)輸卵管的保護，并置入宮腔管，行美蘭通液；術(shù)畢以大量生理鹽水灌洗腹腔，常規(guī)放置引流管。觀察組術(shù)后于月經(jīng)來潮次日肌肉注射醋酸曲普瑞林（法國Ipsen Pharma Biotech 公司，注冊證號H20140298）3.75 mg，間隔28 d 注射1次，共3 次；對照組術(shù)后不給于任何激素藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 卵巢儲備功能 分別于術(shù)前月經(jīng)第2、3 天和術(shù)后第3 次月經(jīng)的第2、3 天采集兩組患者靜脈血液5 mL、肝素鈉抗凝；以5 000 r/min 離心取血清，-20℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫法檢測血清樣品中抗繆勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB），使用儀器為全自動酶免分析儀（意大利Adaltis 公司，型號：Nexgen Four），檢測試劑盒均購自美國RD 公司；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清中促卵泡激素（FSH）水平，使用儀器為全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特公司，型號：DxI800），試劑盒購置瑞士羅氏公司。分別于術(shù)前和術(shù)后6個月患者月經(jīng)周期結(jié)束后第3～7 天行陰道彩色超聲計數(shù)竇狀卵泡計數(shù)（AFC），超聲儀為荷蘭飛利浦公司HDI5000，探頭頻率為5～9 MHz。

1.3.2 骨密度及骨代謝 于治療前和術(shù)后3 個月采用雙能X 射線吸收骨密度儀（美國GE 公司，型號：Prodigy）測定患者腰椎（L1～L4）骨密度（L-BMD），并采集患者清晨靜脈血液采用銅藍比色法檢測血鈣、血磷等骨生化代謝指標(biāo)。

1.3.3 臨床療效 于術(shù)后6 個月評定臨床療效：①顯效為疼痛等臨床癥狀（痛經(jīng)、腹痛、性交痛）消失，病灶完全消失；②有效為疼痛癥狀明顯減輕，盆腔病灶縮?。虎蹮o效為疼痛癥狀未見明顯改善或加重，盆腔病灶未縮小或增大?？傆行?（顯效＋有效）例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.3.4 隨訪 患者出院后第3、6、12、18、24 個月采用電話或門診等方式隨訪，記錄患者自然妊娠情況及術(shù)后復(fù)發(fā)情況。術(shù)后＞2 次月經(jīng)周期后超聲檢查提示盆腔卵巢囊腫病灶原有疼痛癥狀復(fù)發(fā)或盆腔結(jié)節(jié)觸痛加重、或血清癌抗原125＞35 IU/mL均判定為復(fù)發(fā)；

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，等級資料比較用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后殘留卵巢儲備功能比較

兩組術(shù)前血清AMH、INHB、FSH 及AFC 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后3 個月血清AMH、INHB、AFC 均較術(shù)前降低，而FSH較術(shù)前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后殘留卵巢儲備功能比較（n=60,±s）

表1 兩組手術(shù)前后殘留卵巢儲備功能比較（n=60,±s）

注：?與同期對照組比較，P＜0.05。

2.2 兩組手術(shù)前后骨密度及骨代謝變化水平比較

兩組術(shù)前L-BMD 和鈣、磷水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組術(shù)后3 個月L-BMD 和鈣、磷水平較術(shù)前無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組手術(shù)前后骨密度及骨代謝變化水平比較（n=60,±s）

表2 兩組手術(shù)前后骨密度及骨代謝變化水平比較（n=60,±s）

2.3 兩組治療后臨床療效比較

觀察組術(shù)后6 個月臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療后臨床療效比較 ［n=60,n（%）］

2.4 兩組術(shù)后妊娠終局及復(fù)發(fā)情況比較

兩組r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期妊娠率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組總?cè)焉锫蕛?yōu)于對照組，而復(fù)發(fā)率低于對照組，且復(fù)發(fā)時間較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組術(shù)后妊娠及復(fù)發(fā)情況比較（n=60）

3 討論

卵巢巧克力囊腫為年輕育齡婦女常見的疾病，該病癥存在較高的惡變性，隨著病情的進展會累及單側(cè)或雙側(cè)卵巢，患者常表現(xiàn)為慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛、月經(jīng)不調(diào)、不孕等癥狀。腹腔鏡剝除術(shù)能夠迅速去除病灶、控制病情，其具有切口小、出血少、恢復(fù)快等優(yōu)勢。但對術(shù)者操作技術(shù)要求較高，容易殘留病灶，尤其術(shù)中囊壁破裂導(dǎo)致囊液外溢，會增加病灶細胞擴散風(fēng)險；同時該術(shù)式容易損傷正常卵巢組織，造成性激素紊亂，從而降低患者術(shù)后妊娠率［7］。術(shù)后應(yīng)用3～6 個周期GnRH-a 已成為減小腹腔鏡剝除術(shù)對卵巢功能的影響和提高患者術(shù)后妊娠率的常用方法。目前，GnRH-a 為公認的治療卵巢巧克力囊腫的有效藥物，該藥物能夠高效結(jié)合垂體內(nèi)促性腺激素釋放激素受體，抑制垂體促性腺激素分泌功能，從而促進卵巢排卵，加速分泌促性腺激素，通過負反饋引起雌激素降低［8］。有研究顯示，GnRH-a 還能抑制囊腫周圍組織炎癥反應(yīng)，減緩炎癥介質(zhì)對卵巢的刺激作用［9］。目前已有較多研究顯示，腹腔鏡術(shù)后給予GnRH-a 治療能夠有效保護卵巢功能，但大多以性激素水平評定卵巢功能的變化，并未對卵巢儲備功能作出評價，且機體性激素水平容易受到年齡、飲食、基礎(chǔ)疾病等多方面因素影響，對卵巢功能的評估可能產(chǎn)生偏倚。AMH 為公認的卵巢儲備功能評價指標(biāo)，其能敏感地反應(yīng)卵巢儲備功能變化［10］；而INHB 能夠反饋性抑制FSH 分泌，同時FSH 能夠促進顆粒細胞分泌INHB，其為評估卵巢儲備功能直接而有效的指標(biāo)［11］。顧媚等［12］研究認為，AMH、INHB 水平與卵巢儲備功能呈正比關(guān)系，兩者聯(lián)合檢測能夠提高卵巢儲備功能評估準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后3 個月血清AMH、INHB 均較術(shù)前降低，而觀察組AMH、INHB 降低幅度小于對照組，同時結(jié)合FSH 及AFC 分析，觀察組FSH 增高幅度大于對照組，而AFC 較低幅度小于對照，進一步證實了術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 能夠改善患者卵巢儲備功能，為術(shù)后自然妊娠提供良好的條件。本研究6 個月臨床療效評價結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率較對照組明顯提升，且觀察組總?cè)焉锫曙@著優(yōu)于對照組，比較有差異，與文獻報道結(jié)果基本一致［13-14］。提示腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 較單純腹腔鏡手術(shù)治療卵巢巧克力囊腫能夠獲得更佳的臨床療效，且能顯著提升患者術(shù)后自然妊娠率。卵巢巧克力囊壁與卵巢皮質(zhì)界限不清導(dǎo)致手術(shù)在切除病灶的同時，損傷大量正常卵巢濾泡，同時術(shù)中電凝止血容易對卵巢供血產(chǎn)生影響，降低卵巢的反應(yīng)性，引起儲備能力下降［15］；而術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 能夠較長時間促使卵巢處于低雌激素狀態(tài)，致使殘留病灶細胞饑餓死亡，保護卵巢功能；同時GnRH-a 對炎癥反應(yīng)的抑制作用能夠促進卵巢功能迅速恢復(fù)，改善子宮內(nèi)膜容受性，改善臨床癥狀，提高術(shù)后自然妊娠率。值得注意的是，兩組r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期妊娠率比較無差異，而r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期妊娠率比較有差異，其原因可能為r-AFS 分期Ⅰ～Ⅱ期患者盤腔內(nèi)粘連不嚴重，腹腔鏡手術(shù)能較好分離病灶，對卵巢儲備功能影響較??；而r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期患者盆腔粘連相對嚴重，腹腔鏡手術(shù)清除病灶難度大，且易切除正常卵巢組織，而術(shù)后GnRH-a 治療對殘留病灶發(fā)揮治療作用，最大限度的保留卵巢儲備功能，從而提高了術(shù)后妊娠率。

另外本研究結(jié)果還顯示，觀察組復(fù)發(fā)時間較對照組明顯延長，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，比較有差異，與文獻報道結(jié)果相符［16］。提示腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 能有效延長患者復(fù)發(fā)時間，降低復(fù)發(fā)率。有研究顯示，病灶組織殘留和激素持續(xù)刺激是卵巢巧克力囊腫復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素［17］。GnRH-a 能維持患者術(shù)后低雌性激素水平，從而促進異位內(nèi)膜萎縮和退化，使殘留病灶細胞發(fā)生缺血、壞死，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率；而復(fù)發(fā)時間的延長能為患者提供充足的備孕時間，尤其對高齡婦女具有重要的意義。同時本研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a應(yīng)用后觀察組骨密度及骨代謝指標(biāo)均無明顯變化，表明本研究治療方案未對患者骨密度及骨代謝產(chǎn)生影響。雌激素能對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用，維持正常骨代謝，并能促進消化道及腎對鈣的吸收及鈣鹽、磷鹽在骨質(zhì)中沉積。而GnRH-a 所致的低雌激素水平，可能會引起骨丟失。本研究術(shù)后應(yīng)用3個周期的GnRH-a 后未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)骨代謝改變，分析其原因可能為雖GnRH-a 應(yīng)用后雌激素水平降低，但仍使其維持在治療窗濃度（110～146 pmol/L）［18］，其既有效抑制了病灶細胞增殖和浸潤，又避免了副作用的發(fā)生。當(dāng)然，指導(dǎo)推薦GnRH-a 治療不應(yīng)＞6 個月，延長治療周期后是否有利于提高妊娠率，是否會產(chǎn)生副作用仍有待進一步研究。

綜上所述，腹腔鏡卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)后應(yīng)用GnRH-a 能夠有效保護育齡患者殘留卵巢儲備功能，提高術(shù)后自然妊娠率、降低復(fù)發(fā)率，并對骨代謝無影響，尤其有利于r-AFS 分期Ⅲ～Ⅳ期患者，值得臨床推廣應(yīng)用。