紫杉醇聯(lián)合熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效及對TGF-β1、VEGF和MIF水平的影響分析

任愛敏

（河南省安陽市腫瘤醫(yī)院 婦科，河南 安陽 455000）

卵巢惡性腫瘤是位居婦科惡性腫瘤發(fā)病率第三位，且該病癥尚未找到有效早期篩查手段，大多數(shù)患者篩查時已經(jīng)為晚期卵巢癌；治療后復(fù)發(fā)率極高，因此臨床研究有效治療段是有必要的［1］。臨床晚期治療已經(jīng)錯過最佳手術(shù)根治時機，主要采用姑息化療治療方案，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物進行化療屬于首選治療方案，可以有效控制病情，延長患者生存期，改善預(yù)后生存質(zhì)量。但是由于腹膜及血漿屏障，導(dǎo)致安全用藥劑量下無法徹底滅殺腫瘤細胞，增加到足以滅殺腫瘤細胞藥物濃度將會對患者預(yù)后產(chǎn)生一定副作用。隨著熱灌注化療（IPHC）在惡性腫瘤中的廣泛應(yīng)用，該治療可以通過腹腔內(nèi)化療藥物及熱效應(yīng)，促使細胞膜內(nèi)蛋白質(zhì)變性，改變腫瘤細胞穩(wěn)定性，促使其加速死亡［2-3］。聯(lián)合治療可以進一步提高抑制腫瘤細胞抑制效果，改善患者預(yù)后質(zhì)量，避免大劑量化療藥物治療?；诖?，本研究將對晚期卵巢癌患者應(yīng)用聯(lián)合治療（紫杉醇+熱灌注化療）臨床效果及對轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor beta one,TGF-β1）、內(nèi)皮生長因子（endothelial growth factor,VEGF）、巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）水平影響進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河南省安陽市腫瘤醫(yī)院2020 年1 月至2021 年3 月就診的106 例晚期卵巢癌患者，隨機分為兩組，各53 例。觀察組年齡34～67 歲，平均（50.54±16.46）歲；臨床分期（Ⅲ期39 例，Ⅳ期14 例）、病理分型（漿液型28 例，粘液型17 例，混合型8 例）。對照組年齡35～66 歲，平均（50.52±16.48）歲；臨床分期（Ⅲ期40 例，Ⅳ期13 例）、病理分型（漿液型30 例，粘液型16 例，混合型7 例）。兩組資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》［4］中晚期卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)等技術(shù)檢查證實為晚期卵巢癌；②未出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移或肝腎等繼發(fā)性器官功能衰竭；③患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受相關(guān)放化療者；②預(yù)估生存時間≤6 個月；③合并乙肝病毒、免疫功能缺陷等其他影響治療效果疾病者；④對本研究治療存在禁忌證者。

1.2 方法

對照組實施紫杉醇化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案，75 mg/m2順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53021740）、150 mg/m2紫杉醇（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字：H10980069）靜脈滴注，每3 周重復(fù)1 次治療（3 周為1 個療程）。

觀察組實施聯(lián)合方案（紫杉醇+熱灌注化療），紫杉醇治療方法同上，熱灌注化療采用CT 影像定位腫瘤組織，于麻醉狀態(tài)下將中心靜脈導(dǎo)管連接入腫瘤熱循環(huán)灌注機（來源：珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司），灌注生理鹽水（45℃），將75 mg/m2順鉑、60 mg/m2紫杉醇快速滴注入腹腔（兩種藥物用藥間隔1 h），給予腹腔局部熱療，調(diào)整參數(shù)為43℃，加熱時間為90 min，初始灌注流量為400 mL/min，患者無不適反應(yīng)后調(diào)整為6 000 mL/min，1 次/2 周（2 周為1 個療程）。兩組均連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效。選擇實體瘤療效評價作為評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：卵巢腫瘤組織完全消失，且未出現(xiàn)新病灶，該結(jié)果持續(xù)時間≥1 月；部分緩解（PR）：卵巢腫瘤體積縮小≥50%，該結(jié)果持續(xù)時間≥1 月；穩(wěn)定（SD）：卵巢腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%；進展（PD）：卵巢腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新卵巢病灶。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）/總樣本數(shù)×100%。

比較兩組血清細胞因子水平。于治療前、治療6 周后采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測VEGF（試劑盒來源武漢伊萊瑞特生物科技有限公司）、MIF（試劑盒來源上海心語生物科技有限公司），TGF-β1（試劑盒來源上海吉凱基因化學(xué)技術(shù)有限公司），采集清晨空腹靜脈血液4 mL 進行離心處理后靜置待測。

比較兩組不良反應(yīng)。統(tǒng)計治療相關(guān)主要不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、胃腸道不適、肝腎功能損傷、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將晚期卵巢癌患者數(shù)據(jù)納入SPSS 23.0 軟件中分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組疾病控制率高于對照組疾病控制率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.711,P=0.030）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n=53,n（%）］

2.2 兩組血清細胞因子水平比較

治療前，兩組TGF-β1、VEGF、MIF 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后TGF-β1、VEGF、MIF 水平均低于治療前，且觀察組TGF-β1、VEGF、MIF 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清細胞因子水平比較（n=53,±s）

表2 兩組血清細胞因子水平比較（n=53,±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.158,P=0.691）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 ［n=53,n（%）］

3 討論

卵巢癌屬于易廣泛擴散腫瘤疾病，且晚期卵巢癌合并腹腔積液概率極高，導(dǎo)致單一療效較差，復(fù)發(fā)率較高，因此研究有效治療方案對于改善患者預(yù)后有著重要意義［5］。晚期患者往往采用化療方式干預(yù)，紫杉醇為自然提取物，其作用機制是通過在患者體內(nèi)發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長，促進微觀蛋白聚合，破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細胞有絲分裂，抑制體內(nèi)癌細胞增殖效果［6-7］。熱灌注化療屬于目前新型治療方案，涵蓋腹腔內(nèi)化療及熱療雙重功效，作用機制主要如下：其一，通過增大DNA 和化療藥物交聯(lián)，增強對腫瘤細胞殺傷力，抑制腫瘤細胞合成及修復(fù)，同時可以抑制多藥耐藥性基因表達，降低患者耐藥性，增加腫瘤細胞對化療治療的敏感性；其二，充分發(fā)揮熱效應(yīng)的高溫作用，促進細胞膜流動性，改善腫瘤細胞通透性，增加化療藥物濃度及抗腫瘤藥物影響，同時可以削弱腫瘤基因?qū)τ诩毎判沟恼{(diào)控及對化療藥物的攝取能力，繼而促進腫瘤細胞中化療藥物積蓄，加強藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運能力［8-10］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率明顯更高，而TGF-β1、VEGF、MIF 明顯更低（P＜0.05）。原因在于卵巢癌患者對于紫杉醇化療治療敏感度較高，但是存在腹膜-血漿屏障，安全用藥劑量下無法達到徹底滅殺腫瘤細胞濃度，而聯(lián)合熱灌注化療可以強化腫瘤組織攝取藥物能力，并加強化療藥物足細胞DNA 交聯(lián)穩(wěn)定性，提高滅殺腫瘤細胞功效。聯(lián)合治療可以通過化療藥物及熱效應(yīng)改變血管通透性，抑制血管生成，抑制相關(guān)因子表達，防止腫瘤復(fù)發(fā)，促使腫瘤細胞退化，繼而有效改善細胞因子水平［11-12］。兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。原因在于熱灌注化療是將藥物經(jīng)盆腔進入器官中，通過代謝反應(yīng)進入機體循環(huán)系統(tǒng)，增加化療藥物吸收濃度，并經(jīng)尿液、皮膚等途徑排除未被吸收藥物，繼而降低毒副反應(yīng)，同時局部用藥可以減輕全身機體不良反應(yīng)。

綜上所述，聯(lián)合方案（紫杉醇+熱灌注化療）治療晚期卵巢癌臨床效果顯著，可有效改善患者TGF-β1、VEGF、MIF 水平，且安全性較好，值得臨床推廣。