肺移植患者術(shù)中輸血的關(guān)聯(lián)因素分析及輸血對(duì)患者預(yù)后的影響

姜 蕾，劉希曦，王 琪，王璐璐，曹永彤中日友好醫(yī)院 輸血科，北京 100029

輸血是肺移植手術(shù)重要治療措施之一，其發(fā)生率因移植機(jī)構(gòu)、移植指征、術(shù)式選擇、受體并發(fā)癥等情況而有所不同[1-2]。肺移植患者術(shù)中輸血量過多可能會(huì)引起輸血相關(guān)性肺損傷，進(jìn)而導(dǎo)致受者術(shù)后死亡率升高[3]。另有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)中血液制品的輸注可能與移植手術(shù)死亡率相關(guān)[4]。此類相關(guān)研究很少，我們?nèi)匀蝗狈﹃P(guān)于輸血對(duì)患者預(yù)后影響的明確數(shù)據(jù)。因此我們針對(duì)輸血相關(guān)因素，對(duì)我院194例肺移植病例進(jìn)行回顧性分析，探討肺移植術(shù)中血液制品輸注的危險(xiǎn)因素及其對(duì)受者預(yù)后的影響，以供臨床參考。

資料和方法

1 資料 2017年3月- 2019年6月我院共完成肺移植204例，其中資料完整者194例，包括男性171例，女性23例，年齡6～76(58.0 ± 11.3)歲。原發(fā)病包括特發(fā)性肺纖維化(118例)、慢性阻塞性肺疾病(25例)、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(18例)、支氣管擴(kuò)張(10例)、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(5例)、外源性過敏性肺泡炎(5例)、肺塵埃沉著病(塵肺病，3例)、肺纖維化合并肺氣腫綜合征(3例)、閉塞性細(xì)支氣管炎(2例)、慢性肺移植物失功(1例)、特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥(1例)、肺淋巴管平滑肌瘤病(1例)、多肌炎( 1例)。130例接受單肺移植，64例接受雙肺移植。

2 分組與輸血原則 根據(jù)術(shù)中輸血情況將194例受者分為輸血組(65例)和非輸血組(129例)，所有受者手術(shù)均由同一手術(shù)及麻醉團(tuán)隊(duì)完成，循環(huán)支持由手術(shù)及麻醉科醫(yī)師共同決定。一般輸血指征：出血量 ＞ 20%血容量或血紅蛋白(hemoglobin，Hb) ＜ 80 g/L；對(duì)合并有嚴(yán)重系統(tǒng)疾病 (肺氣腫、缺血性心臟病)的患者，Hb ＜ 100 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液；凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)或活化部分凝血活酶時(shí)間(activated prothrombin time，APTT)高于正常1.5倍時(shí)輸注血漿，血小板計(jì)數(shù) ＜5 0 × 109/L時(shí)輸注單采血小板。

3 研究方法 比較兩組受者的臨床資料。術(shù)前資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、抗凝、血紅蛋白、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原定量、血小板計(jì)數(shù)、吸煙量以及原發(fā)病；術(shù)中資料包括手術(shù)方式、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)使用情況(共145例患者使用，其中11例為術(shù)前放置延續(xù)至術(shù)中)、明顯胸腔粘連(游離時(shí)間大于10 min)、手術(shù)時(shí)間以及術(shù)中輸注的紅細(xì)胞、血漿及單采血小板量。分析肺移植受者術(shù)中輸血的危險(xiǎn)因素及兩組受者的預(yù)后情況，包括術(shù)后30 d內(nèi)死亡率·、原發(fā)性移植物功能障礙(primary graft dysfunction，PGD) 3級(jí)的發(fā)生率 ，并繪制生存曲線，隨訪截至2020年6月30日。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以± s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以Md(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。術(shù)中輸血的危險(xiǎn)因素采用多因素逐步logistic回歸分析。兩組受者術(shù)后生存情況采用Kaplan-Meier法分析并繪制生存曲線，組間比較采 用log-rank檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般及臨床資料的比較 輸血組男性58例，女性7例，年齡(57.3 ± 11.9)歲；非輸血組男性113例，女性16例，年齡(58.4 ± 11.0)歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)。兩組受者的術(shù)前抗凝治療、術(shù)前血紅蛋白量、術(shù)前凝血酶原時(shí)間、術(shù)前活化部分凝血活酶時(shí)間、術(shù)前INR、單雙肺手術(shù)比例、術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔粘連例數(shù)、手術(shù)時(shí)間、各成分輸血量占比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)，性別、年齡等其他指標(biāo)差異 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)。見表1。

2 輸血的關(guān)聯(lián)因素分析 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以輸血狀況(是否需要輸血)為應(yīng)變量，賦值1=輸血，0=否。以前述單因素分析(表1)中P＜ 0.10的指標(biāo)/因素為自變量。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，將部分連續(xù)數(shù)值自變量按兩組總均值進(jìn)行分段(分層)，轉(zhuǎn)化成兩分類變量。各變量賦值見表2?；貧w過程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果：術(shù)前抗凝治療、術(shù)前INR高、術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸腔粘連、術(shù)前血紅蛋白低及手術(shù)時(shí)間長與輸血呈顯著關(guān)聯(lián)(P＜0 .05)。見表2。

表1 兩組肺移植患者臨床特性資料比較Tab. 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 肺移植患者術(shù)中輸血危險(xiǎn)因素分析的logistic回歸結(jié)果Tab. 2 Logistic regression analysis on factors associated with blood transfusion during lung transplantation

3 兩組預(yù)后分析 末次隨訪時(shí)間為2020年6月30日，中位隨訪時(shí)間為66周。輸血組的術(shù)后生存劣于非輸血組(P=0.04)，術(shù)后30 d內(nèi)死亡率明顯高于非輸血組(32.3% vs 14.7%，P＜ 0.01)，PGD 3級(jí)發(fā)生率明顯高于非輸血組(26.2% vs 10.9%，P=0.01)。兩組受者肺移植術(shù)后的生存曲線見圖1。

圖1 兩組受者肺移植術(shù)后的生存曲線Fig.1 Survival curves of the two groups after lung transplantation

討 論

同種異體紅細(xì)胞輸注是當(dāng)前最重要的應(yīng)對(duì)術(shù)中急性失血及嚴(yán)重貧血的治療措施，合理輸注紅細(xì)胞具有增加血液攜氧能力、改善組織代謝的作用。2017年3月- 2019年6月我院肺移植中心肺移植手術(shù)輸血率為33.5%，評(píng)估輸血的危險(xiǎn)因素及預(yù)后有助于臨床術(shù)前制定更加科學(xué)的備血/輸血策略，利于為患者爭取最佳預(yù)后。在目前國內(nèi)臨床用血資源緊缺的大環(huán)境下，術(shù)中預(yù)輸血量可能也需要作為術(shù)前評(píng)估的重要指標(biāo)之一。

本研究結(jié)果顯示術(shù)前應(yīng)用抗凝藥會(huì)增加術(shù)中輸血可能性。除了抗凝藥增加出血風(fēng)險(xiǎn)的常規(guī)原因外，由于供肺獲取的不確定性以及疾病的緊迫性，抗凝藥可能不能很好地遵循原則停用，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。INR是評(píng)價(jià)凝血功能的重要指標(biāo)，術(shù)前為抗凝或其他凝血功能異常出現(xiàn)INR升高也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這一類患者，臨床醫(yī)生術(shù)前備血應(yīng)更積極，術(shù)中止血應(yīng)更小心，凝血因子及血漿的應(yīng)用也應(yīng)更積極。

肺移植手術(shù)患者普遍肺功能較差，體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)目前廣泛應(yīng)用于整個(gè)移植周期。國外的大部分中心ECMO使用率為30%～50%[1,5]。而本研究中ECMO的使用率達(dá)到74.7%(共145例，其中術(shù)前11例，術(shù)中134例)，這與國內(nèi)患者通常年齡偏大、基礎(chǔ)條件差、高危因素多、很多患者直到瀕死狀態(tài)才尋求手術(shù)有關(guān)[6]。Pettenuzzo等[5]和Aubron等[7]的研究顯示ECMO的使用增加了輸血風(fēng)險(xiǎn)，但我們的研究未顯示使用ECMO增加輸血的風(fēng)險(xiǎn)，這與我們的ECMO使用率相對(duì)較高且術(shù)中抗凝藥物的使用更慎重有關(guān)。ECMO作為一項(xiàng)重要的體外生命支持技術(shù)，其首要的并發(fā)癥就是出血，累積發(fā)生率高達(dá) 33.7%[8]。但要注意抗凝藥物的使用也可降低其對(duì)輸血的影響[9]。

雖然雙肺手術(shù)在輸血組占比更高，但多因素分析表明單雙肺手術(shù)方式并非術(shù)中輸血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)時(shí)間及胸膜粘連為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。手術(shù)時(shí)間可以一定程度反映手術(shù)的復(fù)雜度，肺門處理困難、術(shù)中循環(huán)不穩(wěn)、關(guān)胸前止血時(shí)間長、需要額外修補(bǔ)等因素均可以導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長。其中胸腔內(nèi)粘連甚至密閉胸的存在大大增加了切除病肺的難度和胸壁創(chuàng)面止血的難度，并可能引起術(shù)后的持續(xù)滲血[10]。為了補(bǔ)充血容量及提高血液攜氧能力，則可能需要輸注異體血。

國際心肺移植協(xié)會(huì)2017年報(bào)告全球已完成肺移植54 253例，2009 - 2015年的肺移植患者術(shù)后1年、5年存活率分別為84%和57%[11]。我國目前肺移植數(shù)量每年達(dá)到400例以上，且呈逐年增多趨勢。文獻(xiàn)報(bào)道我國肺移植術(shù)后30 d內(nèi)死亡率為5.8%～17.4%，術(shù)后1年存活率為65%～89%[12-14]。本研究中，30 d內(nèi)死亡率為20.6%，1年生存率為63.3%。術(shù)中輸血組的30 d內(nèi)死亡率高于非輸血組，總生存低于非輸血組，這與Weber等[15]的報(bào)道結(jié)果一致。輸血意味著相對(duì)較大量的失血，可能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定并可能由于輸入血液制品引起輸血相關(guān)并發(fā)癥，如輸血相關(guān)的急性肺損傷(TRALI)、循環(huán)超負(fù)荷(TACO)、肺炎、膿毒癥等[16]。即使使用去白細(xì)胞的血液制品，仍然會(huì)對(duì)免疫抑制的肺移植患者有影響。Gajic等[17]的結(jié)果表明，8%的輸血危重患者在輸血后6 h內(nèi)發(fā)生急性肺損傷。血小板輸注已被發(fā)現(xiàn)與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗體的發(fā)生存在明顯關(guān)聯(lián)，而HLA抗體的發(fā)生會(huì)影響急性和慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，進(jìn)而影響術(shù)后生存[18-19]。血小板活化還會(huì)導(dǎo)致血管活性和炎癥介質(zhì)的釋放，參與缺血再灌注后同種肺移植的早期炎癥過程[20]。此外，在所有血液制品中，血小板最有可能被細(xì)菌或病毒污染，也可能導(dǎo)致免疫抑制受者的早期發(fā)病率或死亡率增加[21]。

PGD是一種即刻發(fā)生在移植后的嚴(yán)重肺損傷，由國際心臟和肺移植學(xué)會(huì)定義為移植后72 h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫和PaO2(氧分壓)/FiO2(吸入氧濃度)比值降低。移植后PGD的發(fā)生率為10% ~30%，是移植后早期死亡率和ICU住院時(shí)間增加、機(jī)械通氣時(shí)間延長等的主要原因[22]。輸注血液制品引起PGD增加的原因可能是增加了病毒和細(xì)菌感染概率，激活炎癥和凝血途徑，發(fā)生與輸入紅細(xì)胞(red blood cell，RBC)相關(guān)的免疫反應(yīng)[23]。Diamond等[24]的研究結(jié)果表明，由于輸血而增加的晚期糖化終產(chǎn)物可溶性受體(肺上皮損傷標(biāo)志物)與肺移植受者的PGD明顯相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，術(shù)中大量紅細(xì)胞輸注與PGD相關(guān)，是PGD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-26]。本研究中，術(shù)中輸血組3級(jí)PGD發(fā)生率明顯高于非輸血組，這與Avtaar Singh等[27]的研究一致，因此有術(shù)中輸血發(fā)生時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注PGD的防治。

我們的研究具有一定的局限性。首先本研究系回顧性、單中心研究，受制于樣本量有限，納入因素可能不夠全面，在輸血策略以及分組方面無法嚴(yán)格匹配，有時(shí)是否輸血也會(huì)受供血情況的影響；其次隨訪時(shí)間較短，對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后仍缺乏觀察數(shù)據(jù)。

總之，肺移植術(shù)中輸血可能影響短期及中期預(yù)后。術(shù)前抗凝、INR值高、術(shù)前血紅蛋白低、手術(shù)時(shí)間長、胸腔粘連是輸血的危險(xiǎn)因素，對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者臨床需要更加慎重進(jìn)行手術(shù)，更加合理地進(jìn)行血液準(zhǔn)備，著重輸血、出血相關(guān)并發(fā)癥的防治。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度，移植前的出凝血、血常規(guī)等檢查結(jié)果及供肺的綜合情況，對(duì)患者移植中出血量和輸血量進(jìn)行綜合評(píng)估，從而更合理有效地進(jìn)行備血。同時(shí)不斷改良手術(shù)方式和熟練手術(shù)操作，減少失血量，節(jié)約用血。輸血科也應(yīng)充分合理調(diào)配血液資源，有力保障移植的術(shù)中用血，保障患者手術(shù)安全。