四君子顆粒抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡

袁 萍 張 旭 唐保露 戚小宇 馬明悅 鄭書國(guó)

皖南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，安徽蕪湖 241002

高血糖是2型糖尿病最主要的臨床特征，也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展和病情進(jìn)行性加重的主要原因。因此，降血糖是糖尿病治療最主要的措施，控制血糖貫穿于糖尿病治療的始終［1］。然而，臨床研究顯示，目前的治療措施均難以長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定，隨著病情發(fā)展，患者血糖控制都將逐漸惡化，最終只能依靠注射胰島素控制血糖，造成這一現(xiàn)象的根本原因是胰島功能的進(jìn)行性減退［2］。腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為2型糖尿病的治療提供了新的思路。腸促胰素主要包括空腸K細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和回腸、結(jié)腸等L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等，二者在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。尤為重要的是，GLP-1對(duì)胰島β細(xì)胞具有促進(jìn)增殖、抑制凋亡的作用，對(duì)維持胰島β細(xì)胞功能和數(shù)量平衡具有重要意義［3］。大量研究顯示，2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)明顯受損，GLP-1分泌明顯減少，提示改善腸促胰素效應(yīng)可能是阻止胰島功能進(jìn)行性減退的有效途徑之一［4］。

糖尿病屬于中醫(yī)消渴病范疇，其發(fā)生發(fā)展與脾胃關(guān)系密切，其中脾氣虧虛是消渴病的主要病機(jī)，“脾虛致消”“健脾愈消”是中醫(yī)治療消渴病的重要理論依據(jù)之一［5］。臨床研究顯示，益氣健脾方藥可明顯提高2型糖尿病患者血漿GLP-1水平，降低血糖及糖化血紅蛋白水平，改善臨床癥狀，但其確切機(jī)制未明［6］。本研究采用體外培養(yǎng)的腸道L細(xì)胞株STC-1細(xì)胞，以血清藥理學(xué)方法觀察益氣健脾經(jīng)典方藥四君子湯對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響，以探討益氣健脾方藥促進(jìn)腸促胰素效應(yīng)、改善2型糖尿病的確切機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 雄性SD大鼠（SPF級(jí)，220～240 g），購(gòu)于浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（浙）2014-0001。

1.1.2 細(xì)胞株 小鼠小腸內(nèi)分泌細(xì)胞株STC-1細(xì)胞，購(gòu)于北納生物。

1.1.3 藥物與試劑 四君子顆粒，李時(shí)珍醫(yī)藥集團(tuán)有限公司；DMEM培養(yǎng)液、胎牛血清，HyClone公司；caspase-3、caspase-9活性檢測(cè)試劑盒，碧云天生物技術(shù)研究所；CCK-8測(cè)試試劑盒，上海貝博生物科技有限公司；CHOP抗體、p-PERK抗體、PERK抗體、Bcl-2抗體，Affinity Biosciences公司；Bax抗體，北京博奧森生物技術(shù)有限公司；ECL發(fā)光液，上海天能科技有限公司；其余試劑均為分析純。

1.1.4 主要儀器 二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱，美國(guó)SIM公司；凈化工作臺(tái)，蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司；高速冷凍離心機(jī)，德國(guó)Eppendorf公司；Mini PROTEAN轉(zhuǎn)膜系統(tǒng)，美國(guó)Bio Rad公司；化學(xué)發(fā)光凝膠成像系統(tǒng)，美國(guó)Protein Simple公司；酶標(biāo)儀，瑞士Tecan公司；流式細(xì)胞儀，美國(guó)BD公司。

1.2 方法

1.2.1 含藥血清制備 SD大鼠30只，隨機(jī)分為對(duì)照組、四君子顆粒高劑量組（10.50 g/kg）和四君子顆粒低劑量組（5.25 g/kg）。四君子顆粒組灌胃給予相應(yīng)劑量四君子顆粒，對(duì)照組灌胃給予相應(yīng)容量蒸餾水，連續(xù)7 d。第7天給藥后2 h，戊巴比妥鈉麻醉，無(wú)菌條件下腹主動(dòng)脈取血，離心15 min分離血清，56℃水浴滅活30 min，－80℃冰箱密封保存。

1.2.2 細(xì)胞培養(yǎng) STC-1細(xì)胞培養(yǎng)于DMEM培養(yǎng)液（含10%胎牛血清），于37℃、5%CO2、飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)至80%～90%融合時(shí)，0.25%胰蛋白酶溶液消化，傳代培養(yǎng)。

1.2.3 細(xì)胞活力檢測(cè) 細(xì)胞活力采用CCK8法檢測(cè)。用0.25%的胰蛋白酶消化細(xì)胞，按1×104/孔接種于96孔板，24 h后，將細(xì)胞隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型組、空白血清對(duì)照組和四君子顆粒低、高劑量組。正常對(duì)照組及模型組加入普通培養(yǎng)液，空白血清對(duì)照組加入含10%對(duì)照血清的培養(yǎng)液，四君子顆粒低、高劑量組分別加入含10%含藥血清培養(yǎng)液。孵育24 h后，正常組更換新鮮普通培養(yǎng)液，其余各組更換為含0.4 mmol/L棕櫚酸的培養(yǎng)液，孵育72 h。每孔加入CCK8試劑20μL，繼續(xù)孵育3 h，酶標(biāo)儀測(cè)定450 nm處吸光度。

1.2.4 細(xì)胞凋亡檢測(cè) STC-1細(xì)胞以1×106/孔的密度接種于6孔培養(yǎng)板，細(xì)胞分組及藥物處理同1.2.3項(xiàng)下。與棕櫚酸孵育結(jié)束后，消化、收集細(xì)胞，冷PBS洗滌后加入400μL檢測(cè)結(jié)合液重懸細(xì)胞，每管加入Annexin V-FITC染色液5μL，4℃避光孵育15 min，再加入PI染色液10μL，4℃避光孵育5 min，隨后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡水平（激發(fā)波長(zhǎng)488 nm，發(fā)射波長(zhǎng)525 nm）。

1.2.5 凋亡蛋白酶活性檢測(cè) 將STC-1細(xì)胞均勻接種于6孔培養(yǎng)板（1×106/孔），細(xì)胞分組與藥物處理同1.2.3項(xiàng)下。細(xì)胞與棕櫚酸孵育72 h后，棄去培養(yǎng)液，PBS洗滌后加入預(yù)冷裂解液，冰浴裂解15 min，4℃、16 000 r/min離心15 min。吸取上清液，BCA法測(cè)定蛋白濃度，按試劑盒說(shuō)明書測(cè)定caspase-3和caspase-9活性。

1.2.6 免疫印跡法檢測(cè)蛋白水平 將STC-1細(xì)胞接種于6孔培養(yǎng)板中（1×106/孔），細(xì)胞分組及藥物處理同1.2.3項(xiàng)下。與棕櫚酸孵育72 h后，棄培養(yǎng)液，PBS洗滌2次，0.25%胰酶消化收集細(xì)胞，RIPA裂解液冰浴裂解細(xì)胞，4℃、12 000 r/min離心10min。收集上清液，BCA法測(cè)定蛋白濃度，SDSPAGE法分離蛋白、轉(zhuǎn)膜，5%脫脂牛奶封閉2 h。分別加入Bax、Bcl-2、p-PERK、PERK、CHOP和β-actin抗體，4℃孵育過(guò)夜。TBST洗滌，加入二抗（辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記）孵育2 h。TBST洗滌，加入ECL發(fā)光液顯色，采用凝膠圖像分析儀對(duì)目標(biāo)條帶光密度進(jìn)行分析，結(jié)果以p-PERK/PERK、CHOP/β-actin、Bax/β-actin、Bcl-2/β-actin表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用DAS1.0軟件，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較采用LSD法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞活力的影響

由表1可見(jiàn)，與棕櫚酸（0.4 mmol/L）孵育72 h后，STC-1細(xì)胞活力顯著下降（P＜0.01），說(shuō)明棕櫚酸誘導(dǎo)了STC-1細(xì)胞損傷。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵可明顯減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞活力下降（P＜0.05，P＜0.01），而空白對(duì)照血清對(duì)細(xì)胞活力無(wú)明顯影響，提示四君子顆粒可有效減輕棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞損傷。

表1 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞活力的影響（±s，n=6）

表1 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞活力的影響（±s，n=6）

注：SJZ（L）：四君子顆粒低劑量組；SJZ（H）：四君子顆粒高劑量組。與對(duì)照組比較：**P＜0.01；與模型組比較：#P＜0.05，##P＜0.01，下同。

組別對(duì)照組模型組空白血清對(duì)照組SJZ（L）SJZ（H）F P劑量（g·kg－1）5.25 10.50細(xì)胞活力（OD450）1.11±0.14 0.49±0.10**0.47±0.09**0.65±0.05#0.80±0.09##42.339＜0.001

2.2 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞凋亡的影響

如圖1和表2所示，正常組凋亡細(xì)胞很少，而與棕櫚酸孵育72 h可引起細(xì)胞凋亡水平顯著升高（P＜0.01），主要表現(xiàn)為早期凋亡細(xì)胞明顯增多。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵24 h后再暴露于棕櫚酸，細(xì)胞凋亡水平較模型組明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。與空白對(duì)照血清預(yù)孵24 h對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平無(wú)明顯影響，提示四君子顆粒可明顯抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡。

表2 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡的影響（±s，n=6）

表2 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡的影響（±s，n=6）

注：SJZ（L）：四君子顆粒低劑量組；SJZ（H）：四君子顆粒高劑量組。

組別對(duì)照組模型組空白血清對(duì)照組SJZ（L）SJZ（H）F P劑量（g·kg－1）5.25 10.50細(xì)胞凋亡率（%）11.83±1.5 46.03±5.2**43.7±6.68*34.16±4.55#27.44±3.97##34.601＜0.001

圖1 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡的影響

2.3 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶活性的影響

由表3可見(jiàn)，暴露于棕櫚酸（0.4 mmol/L）72 h后，STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶caspase-3和caspase-9活性均明顯升高（P＜0.01），而與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵24 h可明顯降低棕櫚酸誘導(dǎo)的凋亡蛋白酶活化（P＜0.05或P＜0.01）?？瞻讓?duì)照血清對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶活化無(wú)明顯影響，提示四君子顆?？擅黠@抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶活化。

表3 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶活性的影響（±s，n=6）

表3 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞凋亡蛋白酶活性的影響（±s，n=6）

注：SJZ（L）：四君子顆粒低劑量組；SJZ（H）：四君子顆粒高劑量組。

組別對(duì)照組模型組空白血清對(duì)照組SJZ（L）SJZ（H）F P劑量（g·kg－1）5.25 10.50 caspase-3（U·mg－1prot）11.84±2.32 26.1±4.1**26.38±1.72**20.49±1.19#17.29±1.5##39.307＜0.001 caspase-9（U·mg－1prot）15.94±2.74 31.6±2**31.24±2.44**25.01±3.33##20.35±1.86##43.532＜0.001

2.4 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路的影響

由圖2和表4可見(jiàn)，對(duì)照組細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路PERK蛋白磷酸化水平較低，其下游CHOP蛋白表達(dá)也較少。與棕櫚酸孵育72 h，PERK磷酸化和CHOP蛋白表達(dá)水平均顯著升高（P＜0.01），提示棕櫚酸在STC-1細(xì)胞誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵可明顯抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的PERK磷酸化和CHOP蛋白表達(dá)（P＜0.05或P＜0.01），而空白對(duì)照血清對(duì)上述變化無(wú)明顯影響，提示四君子顆?？捎行б种谱貦八嵴T導(dǎo)的STC-1細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

表4 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白水平的影響（±s，n=6）

表4 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白水平的影響（±s，n=6）

注：SJZ（L）：四君子顆粒低劑量組；SJZ（H）：四君子顆粒高劑量組。與對(duì)照組比較，**P＜0.01；與模型組比較，##P＜0.01。

組別對(duì)照組模型組空白血清對(duì)照組SJZ（L）SJZ（H）F P劑量（g·kg－1）5.25 10.50 p-PERK/PERK 0.40±0.06 0.81±0.03**0.82±0.05**0.64±0.05##0.56±0.02##59.604＜0.001 CHOP/β-actin 0.40±0.04 0.83±0.03**0.82±0.06**0.56±0.03##0.48±0.05##76.219＜0.001

圖2 四君子顆粒對(duì)棕櫚酸誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白水平的影響

2.5 四君子顆粒對(duì)Bcl-2家族蛋白水平的影響

由圖3和表5可見(jiàn)，與棕櫚酸孵育72 h后，細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2水平明顯下降，而促凋亡蛋白Bax水平顯著升高（P＜0.01）。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵可明顯抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的Bcl-2家族蛋白水平改變（P＜0.05或P＜0.01），而空白對(duì)照血清對(duì)上述變化無(wú)明顯影響，提示四君子顆?？捎行б种谱貦八嵴T導(dǎo)的Bcl-2家族蛋白表達(dá)改變，這可能是四君子顆粒抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。

表5 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞Bcl-2家族蛋白水平的影響（±s，n=6）

表5 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞Bcl-2家族蛋白水平的影響（±s，n=6）

注：SJZ（L）：四君子顆粒低劑量組；SJZ（H）：四君子顆粒高劑量組。與對(duì)照組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別對(duì)照組模型組空白血清對(duì)照組SJZ（L）SJZ（H）F P劑量（g·kg－1）5.25 10.50 Bcl-2/β-actin 0.72±0.06 0.41±0.04**0.40±0.05**0.52±0.04#0.59±0.09#19.617＜0.001 Bax/β-actin 0.42±0.06 0.83±0.02**0.85±0.08**0.69±0.06#0.48±0.02##52.739＜0.001

圖3 四君子顆粒對(duì)STC-1細(xì)胞Bcl-2家族蛋白水平的影響

3 討論

GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的肽類激素，可呈葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。此外，GLP-1可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，對(duì)維持胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能穩(wěn)態(tài)具有重要意義［7］。生理情況下，GLP-1的分泌除受葡萄糖調(diào)節(jié)外，血漿游離脂肪酸及其衍生物也可促進(jìn)GLP-1分泌［8］。短期接觸高濃度游離脂肪酸可促進(jìn)GLP-1分泌，長(zhǎng)期暴露則會(huì)加重L細(xì)胞負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致L細(xì)胞損傷（脂毒性），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步加重GLP-1分泌障礙。臨床資料顯示，90%以上2型糖尿病患者呈肥胖狀態(tài)，這些患者除表現(xiàn)為高血糖外，其血漿游離脂肪酸水平也明顯升高，并同時(shí)伴有L細(xì)胞功能障礙，其血漿GLP-1水平與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)［9］，這可能是2型糖尿病患者胰島功能進(jìn)行性減退的主要原因之一，提示保護(hù)L細(xì)胞、改善GLP-1分泌功能可能是阻止甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病胰島功能進(jìn)行性減退的有效措施之一。本研究采用體外培養(yǎng)的腸道L細(xì)胞株STC-1細(xì)胞，應(yīng)用血清藥理學(xué)的方法觀察益氣健脾方藥四君子顆粒對(duì)L細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，暴露于棕櫚酸72 h后，STC-1細(xì)胞出現(xiàn)明顯損傷，細(xì)胞凋亡增加，而四君子顆粒含藥血清可明顯減輕游離脂肪酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡，這一結(jié)果與益氣健脾方藥提高2型糖尿病患者血漿GLP-1水平、降低血糖及糖化血紅蛋白水平、改善臨床癥狀作用一致［6］，提示益氣健脾方藥改善2型糖尿病可能與抑制腸道L細(xì)胞凋亡、改善腸促胰素功能有關(guān)。

游離脂肪酸及其衍生物可通過(guò)激動(dòng)腸道L細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體GPR40和GPR119促進(jìn)GLP-1分泌，但長(zhǎng)期暴露于高濃度游離脂肪酸將引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成與翻譯后加工重要場(chǎng)所內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)擔(dān)加重，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)聚集大量未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［10］。此時(shí)細(xì)胞將首先啟動(dòng)未折疊蛋白（UPR）反應(yīng)，如減少新合成蛋白向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)、增加分子伴侶和折疊酶以提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力、通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解途徑（ER associated degradation，ERAD）加速未折疊蛋白降解過(guò)程等，以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。若內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，UPR無(wú)法恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞將啟動(dòng)凋亡進(jìn)程，觸發(fā)caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)并最終活化caspase-9和caspase-3，促使細(xì)胞凋亡［11］。CHOP基因廣泛存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，其編碼的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，IRE-1、PERK、ATF6信號(hào)通路的活化均可誘導(dǎo)CHOP蛋白表達(dá)增加，其中PERK信號(hào)通路是CHOP表達(dá)的主要調(diào)控途徑［12］。本研究結(jié)果顯示，與棕櫚酸孵育72 h后，STC-1細(xì)胞內(nèi)PERK磷酸化水平及其下游轉(zhuǎn)錄因子CHOP蛋白均顯著增加，凋亡蛋白酶caspase-9和caspase-3活性也明顯升高，提示棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵后再暴露于棕櫚酸，STC-1細(xì)胞內(nèi)p-PERK及CHOP蛋白水平均明顯低于模型組，caspase-9和caspase-3活性也明顯下降，提示四君子顆粒抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK信號(hào)通路有關(guān)。

此外，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CHOP蛋白可上調(diào)Bcl-2基因家族中Bax、Bak等促凋亡基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2等抗凋亡基因表達(dá)，增加線粒體對(duì)促凋亡因子的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［14］。本研究結(jié)果顯示，與棕櫚酸孵育72 h后，伴隨CHOP蛋白表達(dá)增加，STC-1細(xì)胞內(nèi)促凋亡基因Bax蛋白表達(dá)顯著升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2水平顯著下降。與四君子顆粒含藥血清預(yù)孵可明顯升高Bcl-2蛋白水平，降低Bax蛋白水平，提示四君子顆粒抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的STC-1細(xì)胞凋亡與調(diào)節(jié)Bcl-2基因家族表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，四君子顆?？捎行б种谱貦八嵴T導(dǎo)的腸道L細(xì)胞株STC-1細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK-CHOP信號(hào)通路及調(diào)節(jié)Bcl-2基因家族蛋白表達(dá)有關(guān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突