利拉魯肽治療對(duì)肥胖多囊卵巢綜合征患者生育功能的影響

楊茜，張海雄，韓雪梅，毛文博

(西安兵器工業(yè)五二一醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.泌尿外科，陜西 西安 710065)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)為臨床常見婦科生殖系統(tǒng)異常類疾病，多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、痤瘡、肥胖以及多毛，是育齡期患者不孕的重要原因[1-2]。PCOS作為常見內(nèi)分泌型代謝疾病，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，但由于病因不明，臨床治療多以對(duì)癥治療以及健康管理為主，尚無(wú)有效治愈方案[3]。肥胖為PCOS患者代謝異常綜合征出現(xiàn)始發(fā)因素，可引發(fā)胰島素抵抗，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體糖代謝異常、血壓上升以及血脂紊亂，并經(jīng)由多種途徑促進(jìn)雄性激素形成，與PCOS患者不孕關(guān)系密切[4]。目前，針對(duì)肥胖型PCOS患者治療主要通過(guò)增加運(yùn)動(dòng)以及嚴(yán)格控制飲食減重，而藥物治療則可糾正機(jī)體糖代謝、激素代謝異常，改善患者生育功能及排卵情況[5]。利拉魯肽在減重以及降低血糖方面療效優(yōu)異，但其是否可以通過(guò)改善肥胖PCOS患者糖代謝情況來(lái)改善患者生育功能尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

以2017年3月至2020年3月西安兵器工業(yè)五二一醫(yī)院收治的100例肥胖型PCOS患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)奇偶數(shù)分組原則分為單一用藥組與聯(lián)合用藥組，每組各50例。單一用藥組應(yīng)用二甲雙胍治療，聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽注射液治療。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為PCOS，存在排卵障礙不孕、月經(jīng)不規(guī)律以及高雄激素PCOS等常見癥狀，并伴糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗及高胰島素血癥等[6]；(2)BMI≥25 kg/m2；(3)年齡20～35歲，有生育意愿；(4)精神意識(shí)正常，可本研究的治療以及檢查；(5)患者知情并同意參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因庫(kù)欣綜合征、非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、卵巢或者腎上腺分泌腫瘤等導(dǎo)致患者出現(xiàn)高雄激素血癥或高雄激素癥狀疾??；(2)近期服用過(guò)治療高雄激素血癥藥物；(3)存在功能性下丘腦性閉經(jīng)、甲狀腺疾病、高催乳素血癥以及早發(fā)性卵巢鞏固不全等疾病者；(4)合并重要器官如肝臟、心臟以及腎臟等功能異常者；(5)對(duì)本研究治療藥物存在禁忌證者；(6)治療期間妊娠者；(7)隨訪期間失訪者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

單一用藥組應(yīng)用二甲雙胍治療，以0.25 g/次用藥劑量口服鹽酸二甲雙胍片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司)治療，3次/d。聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽注射液治療， 0.6 mg/次皮下注射利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司)，1次/d，注射至少1周后將其劑量調(diào)整為1.2 mg/次，依據(jù)患者降糖情況，在用藥至少1周后將劑量上調(diào)至1.8 mg/次，患者每天用藥劑量不超過(guò)1.8 mg。兩組治療周期均為3個(gè)月。指導(dǎo)患者在治療期間進(jìn)行合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以及充分休息，參照《中國(guó)超聲/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》[7]進(jìn)行膳食，飲食要求低碳高蛋白，多食水果、膳食纖維以及蔬菜；運(yùn)動(dòng)開始時(shí)運(yùn)動(dòng)量要低，其后逐漸增加，每次持續(xù)時(shí)間30～60 min，早晚分別1次，運(yùn)動(dòng)方式主要為慢跑，心率需要保持100～120 次/min。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后肥胖指標(biāo)、糖代謝指標(biāo)、激素水平，不良反應(yīng)，隨訪結(jié)果。(1)肥胖相關(guān)指標(biāo)：主要包括BMI、瘦素(leptin，LEP)、腰臀比以及內(nèi)脂素(visfatin，VF)。BMI以及腰臀比在患者治療前、治療3個(gè)月后及治療1年后進(jìn)行測(cè)定，收集晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定LEP及VF水平。(2)糖代謝：包括空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，上述指標(biāo)均在治療前、治療3個(gè)月后以及治療1年后進(jìn)行測(cè)定，F(xiàn)PG以及2hPG應(yīng)用AU 5400型號(hào)全自動(dòng)生化儀(Olympu公司)進(jìn)行測(cè)定，F(xiàn)INS應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定，按照公式HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5計(jì)算HOMA-IR。(3)激素水平：主要包括黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、總睪酮素(total testosterone，TT)以及卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)，在患者治療前、治療3個(gè)月后及治療1年后收集晨起空腹靜脈血3 mL，離心獲得上清液應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定上述激素水平。(4)不良反應(yīng)：確定患者治療以及隨訪期間不良反應(yīng)，主要包括食欲降低、惡心、皮疹以及腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)隨訪情況：患者接受治療后仍需進(jìn)行1年隨訪，記錄患者隨訪期間自然受孕、建立月經(jīng)周期、正常排卵情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肥胖指標(biāo)水平比較

治療3個(gè)月與1年后，兩組患者的BMI、LEP、腰臀比、VF等肥胖指標(biāo)較治療前改善(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述肥胖指標(biāo)較單一用藥組低(P<0.05)；兩組1年后肥胖指標(biāo)與治療后3個(gè)月比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肥胖指標(biāo)水平比較

2.2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較

治療3個(gè)月與1年后，兩組患者FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR比治療前低(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述糖代謝指標(biāo)低于單一用藥組(P<0.05)；治療1年后，單一用藥組的糖代謝指標(biāo)比治療后3個(gè)月輕微上升，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較

2.3 兩組患者治療前后激素水平比較

治療3個(gè)月與1年后，兩組患者LH、T、FSH等激素水平較治療前下降(P<0.05)，且聯(lián)合用藥組上述激素指標(biāo)水平低于單一用藥組(P<0.05)；治療1年后，單一用藥組的激素指標(biāo)比治療后3個(gè)月輕微上升，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后激素水平比較

2.4 兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

單一用藥組患者用藥后出現(xiàn)惡心2例、腹瀉1例，聯(lián)合用藥組患者用藥后出現(xiàn)食欲減退1例，皮疹1例，聯(lián)合用藥組與單一用藥組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.0%、6.0%，組間差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177，P>0.05)。

2.5 兩組患者隨訪情況比較

聯(lián)合用藥組患者自然受孕、建立月經(jīng)周期及正常排卵發(fā)生率高于單一用藥組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療后生育功能情況比較[ n(%)]

3 討論

肥胖為PCOS重要危險(xiǎn)因素，肥胖型PCOS患者發(fā)病原因相對(duì)復(fù)雜，而脂代謝異常、高雄激素血癥、胰島素抵抗等均會(huì)使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，因此對(duì)于肥胖型PCOS患者治療應(yīng)予以糾正機(jī)體各種代謝異常為主[8]。2型糖尿病伴肥胖患者應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療可以發(fā)揮減重作用，其可經(jīng)由減輕機(jī)體組織炎癥發(fā)揮降糖、調(diào)脂、降壓以及減重作用[9]，這與本研究中聯(lián)合用藥組患者減重效果優(yōu)異結(jié)論相符。PCOS患者肥胖會(huì)進(jìn)一步加重患者胰島素抵抗，患者體重減輕10%～15%可有效糾正患者體內(nèi)內(nèi)分泌以及代謝異常情況[10]。肥胖不孕PCOS患者應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后的血糖相關(guān)指標(biāo)如FPG、HOMA等明顯改善，經(jīng)由抑制葡萄糖吸收，加快糖酵解，改善葡萄糖利用度，進(jìn)而糾正糖代謝情況，有效降低高胰島素血癥以及胰島素抵抗[11]。本研究中，聯(lián)合用藥組患者糖代謝異常改善程度高于單一用藥組，這可能是由于：二甲雙胍是存在代謝異常PCOS患者推薦用藥，可有效抑制肝糖原形成，在不影響胰島β細(xì)胞功能基礎(chǔ)上還可上調(diào)胰島素敏感性，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝作用；利拉魯肽作為高血糖素樣肽-1，可調(diào)節(jié)機(jī)體血糖，不僅促進(jìn)胰島B細(xì)胞對(duì)胰島素分泌，還可經(jīng)由減少腸促胰島素活性抑制機(jī)體餐后胰高血糖素形成，同時(shí)還能抑制B細(xì)胞對(duì)于葡萄糖敏感性，進(jìn)而下調(diào)機(jī)體血糖水平[12-13]。

糖代謝異常會(huì)刺激卵巢中雄性激素形成，高水平雄性激素不僅會(huì)影響卵巢功能，還進(jìn)一步抑制相關(guān)雌性激素形成[14]。本研究中，聯(lián)合用藥組患者治療后的LH、T、FSH等激素指標(biāo)水平低于單一用藥組，顯示聯(lián)合用藥方式可有效糾正機(jī)體激素代謝異常。劉文娟等[15]研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片可有效改善PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮、抗繆勒管激素、性激素結(jié)合球蛋白等激素水平，有效糾正機(jī)體組織對(duì)于胰島素?cái)z取能力，改善胰島素抵抗情況，有助于糾正機(jī)體性激素代謝異常。肥胖型PCOS患者體內(nèi)存在明顯糖代謝以及激素代謝異常，高雄性激素水平會(huì)導(dǎo)致卵泡閉鎖，抑制卵巢卵子釋放，進(jìn)而導(dǎo)致不孕[16]。本研究顯示，聯(lián)合用藥組患者自然受孕、建立月經(jīng)周期以及正常排卵發(fā)生率高于單一用藥組，其可能與利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效糾正機(jī)體代謝紊亂有關(guān)，患者1年隨訪時(shí)肥胖、激素以及糖代謝等指標(biāo)水平也證實(shí)了這一結(jié)論，究其原因可能為：二甲雙胍可糾正機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸功能異常，介導(dǎo)胰島素上升所致異常信號(hào)傳導(dǎo)，減少對(duì)卵巢排卵的影響，有利于提高妊娠成功率[17]。本研究還顯示兩組患者均出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，但是進(jìn)行對(duì)癥處理后可快速緩解，用藥安全性較優(yōu)異。

綜上，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可糾正肥胖型PCOS患者的糖代謝及激素水平異常，減重效果較優(yōu)異，對(duì)改善患者自然受孕能力具有一定的積極意義。