A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的療效觀察及其對(duì)血漿β-內(nèi)啡肽與P物質(zhì)的影響

許小蕊，趙洋洋，馬文宇

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，1.醫(yī)學(xué)美容科；2.皮膚科，青海 西寧 810000)

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹皮損愈合后，病灶皮下仍存在的慢性神經(jīng)痛綜合征，臨床表現(xiàn)為持續(xù)1個(gè)月以上的劇烈疼痛、皮膚灼熱等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。PHN發(fā)生發(fā)展與外周神經(jīng)炎、神經(jīng)傳導(dǎo)異常相關(guān)[2]。目前，PHN常規(guī)治療方式有麻醉止痛、神經(jīng)阻滯等，雖具有一定疼痛緩解效果，但仍達(dá)不到預(yù)期療效，且存在停藥后易反復(fù)發(fā)作、不良反應(yīng)較多等不足之處[3]。肉毒毒素是由厭氧菌肉毒桿菌產(chǎn)生的外毒素，可通過(guò)遏制降鈣素基因相關(guān)肽、腸內(nèi)多肽、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少神經(jīng)沖動(dòng)傳入而發(fā)揮緩解疼痛的作用[4]。有研究[5]顯示，A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)對(duì)三叉神經(jīng)痛具有良好的治療效果和安全性。本研究擬探究BTX-A對(duì)PHN的治療效果及作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2021年4月在青海大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行治療的60例PHN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PHN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡40～80歲；(3)病灶分布在軀干部及四肢；(4)持續(xù)時(shí)間在1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏；(2)合并其他嚴(yán)重的心臟、肝、腎等疾??；(3)在治療區(qū)域有活動(dòng)性感染；(4)罹患神經(jīng)-肌肉性疾病，如原發(fā)性側(cè)索硬化癥、重癥肌無(wú)力等；(5)認(rèn)知功能障礙或精神異常。按治療方式不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查，所有患者知情且同意。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

1.2 方法

所有患者于治療前1周內(nèi)及治療周期內(nèi)停用抗病毒及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。

1.2.1 常規(guī)治療 對(duì)照組采用常規(guī)治療方式。治療周期開(kāi)始前3 d，兩組患者均予以口服加巴噴丁(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，第1天0.3 g/次，1次/d；第2天0.3 g/次，2次/d；第3天0.3 g/次，3次/d。治療開(kāi)始后維持0.3 g/次，3次/d。持續(xù)治療6 d。

1.2.2 BTX-A治療 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行BTX-A注射治療。據(jù)患者皮膚皰疹區(qū)域及對(duì)受損的神經(jīng)及相應(yīng)輻射區(qū)域進(jìn)行評(píng)估，并在患者所評(píng)估區(qū)域進(jìn)行描點(diǎn)標(biāo)記(各點(diǎn)間距為1 cm)；將A型肉毒毒素(蘭州生物制品研究所)稀釋后(100 UA型肉毒毒素加入4 mL 0.9%氯化鈉注射液)按標(biāo)記點(diǎn)予以皮內(nèi)注射，每個(gè)標(biāo)記點(diǎn)注射0.1 mL，注射深度為0.1～0.2 cm，總量不超過(guò)100 U。為排除干擾，對(duì)照組患者進(jìn)行相同描點(diǎn)標(biāo)記操作，并注射等體積0.9%氯化鈉注射液。持續(xù)治療6 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛程度及睡眠質(zhì)量 于治療前(T0)、治療結(jié)束后[3 d(T1)、4周(T2)、8周(T3)]使用視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)價(jià)兩組患者疼痛程度，0～10 cm分別表示0～10分，表示從無(wú)痛至極度疼痛；使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)價(jià)兩組患者睡眠質(zhì)量，該量表共7個(gè)維度、23個(gè)條目，各條目累計(jì)得分即為總分，得分越高則睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 疼痛相關(guān)物質(zhì) 于T0、T1、T2、T3采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血漿、血清。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)、血清P物質(zhì)(substance P，SP)水平，試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司。操作統(tǒng)一由檢驗(yàn)科專業(yè)人員按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 炎性因子 使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，試劑盒均購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司。操作統(tǒng)一由檢驗(yàn)科專業(yè)人員按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 臨床療效

持續(xù)治療6 d后根據(jù)臨床皮膚指導(dǎo)原則[7]評(píng)價(jià)兩組患者臨床療效。痊愈：疼痛基本消失，睡眠正常；顯效：疼痛程度改善≥50%，睡眠時(shí)間≥5 h；有效：疼痛程度改善20%～50%，睡眠時(shí)間2～5 h；無(wú)效：疼痛程度改善<20%，睡眠時(shí)間<2 h?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

持續(xù)治療6 d后，觀察組總有效率為93.33%，高于對(duì)照組的73.33%(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組疼痛程度及睡眠質(zhì)量比較

觀察組與對(duì)照組T0、T1、T2、T3的VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析。不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=16.052、10.974，P<0.001)；兩組VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=12.367、8.662，P<0.001)；兩組VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=13.168、10.125，P<0.001)。治療前與治療3 d后，觀察組的VAS、PSQI評(píng)分均與對(duì)照組相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周和8周后，觀察組的VAS、PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組疼痛程度及睡眠質(zhì)量比較

2.3 兩組疼痛相關(guān)物質(zhì)水平比較

觀察組與對(duì)照組T0、T1、T2、T3的β-EP、SP采用重復(fù)測(cè)量方差分析。不同時(shí)間點(diǎn)β-EP、SP有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=19.053、13.674，P<0.001)；兩組β-EP、SP有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=15.632、10.847，P<0.001)；兩組β-EP、SP變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=17.521、11.305，P<0.001)。治療前與治療3 d后，觀察組的β-EP、SP水平均與對(duì)照組相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周和8周后，觀察組的β-EP、SP水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組β-EP、SP水平比較

2.4 兩組炎性因子水平比較

觀察組與對(duì)照組T0、T1、T2、T3的TNF-α、IL-6采用重復(fù)測(cè)量方差分析。不同時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=22.647、16.398，P<0.001)；兩組TNF-α、IL-6有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=18.258、11.257，P<0.001)；兩組TNF-α、IL-6變化趨勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=20.684、14.374，P<0.001)。見(jiàn)表5。

表5 兩組TNF-α、IL-6水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ n(%)]

3 討論

PHN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前普遍認(rèn)為與患處周圍神經(jīng)炎、神經(jīng)傳導(dǎo)異常導(dǎo)致的自發(fā)疼痛與痛覺(jué)超敏有關(guān)[8]。臨床治療PHN包括全身治療和局部治療，全身治療主要應(yīng)用抗病毒、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及止痛藥物，局部治療有皮損藥膏或藥水涂抹、微波及紅外照射等[9]。但上述治療方法雖可緩解PHN患者疼痛程度，但仍達(dá)不到預(yù)期療效，急需尋找其他安全有效的治療方案。BTX-A是由肉毒桿菌產(chǎn)生的嗜神經(jīng)毒素，可作用于肌肉神經(jīng)突觸，抑制乙酰膽堿釋放發(fā)揮麻痹肌肉、松弛肌肉的作用[10]。BTX-A已廣泛應(yīng)用于美容整形及神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病的治療中[11-13]。

本研究使用BTX-A治療PHN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，且治療結(jié)束后4周、8周的VAS及PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，說(shuō)明BTX-A可提高PHN患者臨床療效、緩解疼痛癥狀、改善睡眠質(zhì)量。PHN發(fā)病時(shí)，患者出現(xiàn)燒灼、撕裂樣疼痛感，導(dǎo)致患者極度疼痛而失眠、焦慮，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[14]。BTX-A可破壞突觸相關(guān)蛋白，阻斷神經(jīng)細(xì)胞間神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕疼痛反應(yīng)。此外，BTX-A可抑制介導(dǎo)疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)源炎癥，減少傳入神經(jīng)沖動(dòng)，進(jìn)而緩解疼痛、改善患者睡眠質(zhì)量[15]。

PHN患者體內(nèi)SP含量較高，而β-EP分泌相對(duì)不足，引發(fā)疼痛[16]。SP是一種神經(jīng)肽類激素，在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。SP除調(diào)節(jié)痛覺(jué)神經(jīng)外，還可激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，增加炎性介質(zhì)釋放，加重病灶炎性反應(yīng)，進(jìn)一步使神經(jīng)受到損傷，引發(fā)持續(xù)疼痛[17]。β-EP不僅與神經(jīng)狀態(tài)相關(guān)，還可影響痛覺(jué)通路。β-EP為神經(jīng)痛覺(jué)通路中的抑制性遞質(zhì)，可抑制SP釋放，避免機(jī)體痛覺(jué)過(guò)敏[18]。本研究顯示，觀察組治療4周、8周后的SP水平低于對(duì)照組，β-EP水平高于對(duì)照組。這提示BTX-A可能是通過(guò)抑制SP釋放、促進(jìn)β-EP分泌發(fā)揮疼痛緩解作用。于病灶內(nèi)多點(diǎn)注射BTX-A可產(chǎn)生15～30 mm的擴(kuò)散范圍，在一定程度上阻斷以病灶為中心的大范圍神經(jīng)痛覺(jué)傳導(dǎo)。BTX-A與神經(jīng)突觸前膜膽堿能神經(jīng)末梢結(jié)合，抑制神經(jīng)肌肉神經(jīng)傳導(dǎo)，使骨骼肌麻痹、緩解肌肉痙攣，從而緩解疼痛。BTX-A緩解疼痛的另一機(jī)制可能是：BTX-A抑制SP、神經(jīng)激肽A等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)源炎癥，減少傳入神經(jīng)沖動(dòng)。

神經(jīng)炎癥是引起PHN發(fā)生的重要因素之一，大量炎癥因子的釋放使患者對(duì)傷害性刺激更為敏感，引起神經(jīng)痛覺(jué)敏感，疼痛癥狀加[19]。許潔等[20]研究顯示，PHN患者體內(nèi)抗炎介質(zhì)水平與疼痛程度存在一定相關(guān)性。本研究表明，觀察組治療4周、8周后的TNF-α水平、IL-6水平均低于對(duì)照組，BTX-A緩解PHN疼痛癥狀可能與緩解炎癥反應(yīng)、降低炎性介質(zhì)相關(guān)。李國(guó)松等[21]也表明，水痘-帶狀皰疹病毒感染大鼠的炎性神經(jīng)遞質(zhì)水平增加，而B(niǎo)TX-A可通過(guò)降低通道蛋白表達(dá)而抑制炎性神經(jīng)遞質(zhì)釋放。此外，本研究還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明BTX-A治療PHN安全性與常規(guī)治療相當(dāng)。

綜上，局部注射BTX-A可有效緩解PHN疼痛反應(yīng)，這可能與BTX-A減少SP釋放、促進(jìn)β-EP分泌、減輕神經(jīng)炎癥有關(guān)。但本研究樣本量較小，且仍需進(jìn)一步對(duì)BTX-A緩解PHN疼痛的可能機(jī)制進(jìn)行探究，為BTX-A的臨床應(yīng)用提供更科學(xué)的依據(jù)。