谷賴(lài)胰島素與門(mén)冬胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病的臨床效果對(duì)比

唐芳 王欣欣 王維艷 陳桂蘭 吳嘉

2型糖尿病是由于胰島素不同程度抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷等導(dǎo)致胰島素分泌相對(duì)不足、以高血糖為主要生化特征，最終使組織、器官受損的慢性代謝性疾病[1]。據(jù)IDF數(shù)據(jù)顯示：隨著人民生活水平的提高，全球糖尿病患病人數(shù)飛速增長(zhǎng)，2017年已增長(zhǎng)到4.51億，預(yù)計(jì)2045年全球糖尿病患病人數(shù)將會(huì)增至6.93億[2]。目前，2型糖尿病的治療以控制血糖、減少胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素分泌等為主，輔以健康教育、加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng)等。既往研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病早期階段，胰島β細(xì)胞的損害是可逆的。有研究表明，對(duì)初診2型糖尿病患者采用胰島素強(qiáng)化治療可以快速緩解高糖毒性和脂毒性，保護(hù)胰島β細(xì)胞免受高糖毒性進(jìn)一步損傷，恢復(fù)和改善胰島β細(xì)胞功能，提高人體對(duì)胰島素的敏感性，從而緩解糖尿病[3-4]。短期胰島素強(qiáng)化治療許多方法中，速四次胰島素注射方案是臨床上常用的方法，其接近人正常生理胰島素的分泌模式，而且其低血糖的發(fā)生較少，可操作性及依從性好[5]。目前常見(jiàn)的速效胰島素類(lèi)似物主要有賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和谷賴(lài)胰島素。

谷賴(lài)胰島素是一種用賴(lài)氨酸替代人胰島素分子B鏈第3位的天冬酰胺，同時(shí)用谷氨酸替代B鏈第29位的賴(lài)氨酸，人工得到的新型、速效胰島素類(lèi)似物，其獨(dú)特的無(wú)鋅結(jié)構(gòu)和包含聚山梨酯20的緩沖體系，使其更快地解離為單體，吸收、發(fā)揮作用更快，持續(xù)時(shí)間短[6]。門(mén)冬胰島素是用生物技術(shù)將人胰島素氨基酸鏈第28位的脯氨酸由天門(mén)冬氨酸替代的速效胰島素類(lèi)似物，是目前臨床上較為常用的糖尿病治療藥物。本文現(xiàn)就初診2型糖尿病患者的胰島素強(qiáng)化治療，谷賴(lài)胰島素與門(mén)冬胰島素的臨床效果做一對(duì)比研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院內(nèi)分泌科2019年1月-2020年12月收治的120例初診2型糖尿病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞9%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有精神障礙、惡性腫瘤及免疫缺陷等疾病；（2）處于妊娠期或哺乳期婦女；（3）醫(yī)囑依從性差。隨機(jī)將其分為觀察組和對(duì)照組，觀察組60例，其中男32例，女28例；對(duì)照組60例，其中男36例，女24例。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見(jiàn)表1?；颊呒捌浼覍倬鶎?duì)本次研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均進(jìn)行糖尿病相關(guān)教育、控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。觀察組給予谷賴(lài)胰島素[艾倍得，賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150062]聯(lián)合甘精胰島素[來(lái)得時(shí)，賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052]皮下注射治療。對(duì)照組給予門(mén)冬胰島素[諾和銳，丹麥，諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150073]聯(lián)合甘精胰島素皮下注射強(qiáng)化治療，胰島素起始劑量為0.4 U/kg，每日早中晚餐前10～15 min皮下注射谷賴(lài)胰島素或門(mén)冬胰島素，睡前皮下注射甘精胰島素，三餐前后及睡前均測(cè)血糖，初始劑量均為 0.5 U/（kg·d），以 3.9 mmol/L＜FBG＜8 mmol/L、3.9 mmol/L＜2 h PG＜11 mmol/L 為達(dá)標(biāo)，根據(jù)空腹及夜間血糖調(diào)整甘精胰島素劑量，根據(jù)三餐后血糖調(diào)整谷賴(lài)胰島素和門(mén)冬胰島素劑量。兩組均治療3個(gè)月，密切監(jiān)測(cè)血糖變化，及時(shí)調(diào)整胰島素用量，使得血糖達(dá)標(biāo)。血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]《中國(guó)住院患者血糖管理專(zhuān)家共識(shí)》。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組相關(guān)血糖指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能：觀察監(jiān)測(cè)兩組治療前后空腹、餐后2 h及睡前血糖水平、HbA1c，通過(guò)監(jiān)測(cè)兩組空腹胰島素水平變化情況反映胰島β細(xì)胞功能的變化。（2）兩組首次血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、日需胰島素劑量、低血糖發(fā)生率及治療前后BMI的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)血糖指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能比較

兩組治療后空腹、餐后2 h及睡前血糖水平、HbA1c水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，對(duì)照組空腹、睡前血糖水平低于觀察組，觀察組餐后2 h血糖低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組HbA1c水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組空腹胰島素水平均高于治療前（P＜0.05），對(duì)照組治療后空腹胰島素水平顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組相關(guān)血糖指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能比較（±s）

表2 兩組相關(guān)血糖指標(biāo)及胰島β細(xì)胞功能比較（±s）

餐后 2 h 血糖（mmol/L）組別 時(shí)間 空腹血糖（mmol/L）HbA1c（%）睡前血糖（mmol/L）空腹胰島素（μIU/ml）觀察組（n=60） 治療前 10.52±1.31 12.37±1.53 10.68±1.31 10.05±1.27 12.54±4.27治療后 7.74±1.36 9.82±1.51 8.72±1.57 9.03±1.15 19.32±6.12 t值 11.404 9.189 7.425 4.611 7.038 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000對(duì)照組（n=60） 治療前 10.61±1.07 12.64±1.28 10.57±1.29 10.22±1.42 12.37±5.06治療后 6.84±1.62 10.74±1.49 8.03±1.65 8.97±1.38 22.04±6.74 t值 15.041 7.492 9.394 4.890 8.067 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組治療后比較t值 3.296 3.359 2.347 0.259 2.363兩組治療后比較P值 0.001 0.001 0.021 0.796 0.026

2.2 兩組首次血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、日需胰島素劑量、低血糖發(fā)生率及治療后BMI比較

觀察組首次血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間早于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組日需胰島素劑量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組首次血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、日需胰島素劑量、低血糖發(fā)生率及治療后BMI比較

3 討論

目前，我國(guó)糖尿病患病率呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。根據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人糖尿病的患病率已達(dá)11.2%。胰島素是最有效的降血糖藥物，可以在短時(shí)間內(nèi)有效控制任何高血糖癥并盡可能快地減輕葡萄糖毒性的影響，胰島素治療還會(huì)抑制脂肪分解，降低脂質(zhì)毒性，抑制由細(xì)胞因子和飽和脂肪酸引起的細(xì)胞凋亡并直接提高胰島素敏感性，同時(shí)胰島素具有直接的抗炎作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化的能力，因此認(rèn)為2型糖尿病患者應(yīng)早期盡快使用胰島素來(lái)使血糖達(dá)到理想的控制水平，降低高糖毒性和高脂肪毒性，抑制炎癥反應(yīng)，使胰島β細(xì)胞的功能最大程度恢復(fù)，緩解糖尿病癥狀，是逆轉(zhuǎn)糖尿病較為理想的治療方法[8]。一項(xiàng)納入了7項(xiàng)T2DM早期強(qiáng)化治療研究的meta分析顯示：2～3周的胰島素強(qiáng)化治療能顯著改善初診T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能，能使46.3%的患者獲得1年的無(wú)藥血糖緩解[9]。這一系列的研究成果奠定了強(qiáng)化治療在初診T2DM治療中的地位。文獻(xiàn)[5]《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）》明確了胰島素強(qiáng)化治療的地位，若患者在診斷糖尿病時(shí)HbA1c大于9%則可開(kāi)始胰島素強(qiáng)化治療。臨床常用的胰島素強(qiáng)化治療方案有許多，如多次預(yù)混胰島素皮下注射、速效胰島素類(lèi)似物聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物多次皮下注射、胰島素泵持續(xù)皮下注射等[10-12]。其中，胰島素持續(xù)皮下泵入最能與人胰島素分泌模式保持一致，但因?yàn)榻?jīng)濟(jì)性及對(duì)患者的自身要求較高而限制大部分的患者的使用，速效胰島素類(lèi)似物聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物多次皮下注射能與人的胰島素分泌模式保持一致，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、操作簡(jiǎn)單。

有研究表明，谷賴(lài)胰島素作為一種最新的胰島素類(lèi)似物，其大部分以單體分子存在的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，可以從注射部位更快吸收，從而達(dá)到最高濃度，與餐后血糖高峰重合，更好地模擬人胰島素正常分泌模式，使餐后血糖控制更佳，且其半衰期短，其全部吸吸收入血到降糖作用消失不足4.5 h，因此引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低[13]。同時(shí)其注射時(shí)間更靈活，餐前10～15 min或餐后20 min內(nèi)注射均可。有研究臨床研究顯示，在治療老年2型糖尿病時(shí)，谷賴(lài)胰島素和門(mén)冬胰島素具有相似的有效性及治療滿(mǎn)意度，但在控制早餐后血糖方面谷賴(lài)胰島素更有優(yōu)勢(shì)，且低血糖發(fā)生率更低[14]。另外在治療胰β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與門(mén)冬胰島素相比，谷賴(lài)胰島素聯(lián)合甘精胰島素能更好控制患者的血糖水平和降低血糖波動(dòng)，低血糖發(fā)生率低，耐受好[15]。在1型糖尿病患者中，有研究顯示谷賴(lài)胰島素使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)用劑量較門(mén)冬胰島素更少，低血糖發(fā)生次數(shù)更少，血糖波動(dòng)改善更明顯[16]。在本次研究中，也得到了觀察組即使用谷賴(lài)胰島素的患者在餐后2 h血糖控制上及低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于對(duì)照組使用門(mén)冬胰島素的患者的結(jié)果，與文獻(xiàn)[14-15]研究結(jié)果一致。本次研究中，兩組在治療后空腹、餐后2 h及睡前血糖水平和HbA1c水平均明顯低于治療前，但對(duì)照組在空腹、睡前血糖控制上優(yōu)于觀察組（P＜0.05）。表明可能與谷賴(lài)胰島素的半衰期較其他胰島素短有關(guān)，其吸收入血到發(fā)揮作用結(jié)束時(shí)間更快，故低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更小，但在空腹、睡前血糖控制上相對(duì)較差。因本研究樣本量相對(duì)較少，需要更多的研究進(jìn)一步明確兩者之間的差異。

綜上所述，谷賴(lài)胰島素在對(duì)初診2型糖尿病患者的強(qiáng)化治療上，能更好、更快地控制血糖水平，尤其是對(duì)2型糖尿病患者的餐后血糖，減少低血糖發(fā)生次數(shù)，且日需胰島素劑量與其他胰島素?zé)o明顯差異，是一種更加有效且安全的2型糖尿病強(qiáng)化治療方案。