顯微鏡結腸炎一例

賀茂銀 寇繼光

患者，女，54歲，因“反復腹瀉伴四肢疼痛22年，四肢疼痛加重5天”于2019年11月15日入院?；颊叻磸透篂a22年，每日5～20余次，多在夜間出現(xiàn)，多為水樣便，混有未消化的食物，每次量約80～100 ml，每月僅有2～3日每日大便1次，為稀糊狀，伴反酸、上腹部灼熱感，伴間斷雙手、雙足末端皮膚遇冷后出現(xiàn)發(fā)涼、蒼白、發(fā)紫，秋冬季明顯，雙手指末端酸脹疼痛，伴晨僵，活動后可緩解，有口腔潰瘍、猖獗齲齒、口干及吞咽梗阻感。20余年來體重下降約5 kg。2011年曾于我院門診就診，考慮為慢性胃炎，給予“蘭索拉唑”、“多潘立酮”口服后反酸癥狀明顯好轉，但仍感胃灼熱。2015年于當?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為“硬皮病”，口服“中藥”(具體不詳)28天后癥狀無緩解。2018年4月于我院行電子胃鏡檢查結果示：慢性淺表性胃炎(Ⅰ級)；電子結腸鏡檢查結果示：結腸息肉。2019年11月10日患者感四肢末端遇冷后腫脹疼痛加重，11月15日來我院就診。體格檢查：體重45 kg，身高152 cm，BMI 19.48 kg/m2，體溫36.3 ℃，呼吸20次/分，脈搏68次/分，血壓126/80 mmHg，心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、電解質、凝血功能、肝炎全套、甲狀腺功能、微量元素5項、抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗角蛋白抗體(AKA)、類風濕因子(RF)、人類白細胞抗原(B27)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、糞便常規(guī)+潛血、糞便培養(yǎng)+藥敏、小便常規(guī)均正常。補體C3 1.08 g/L(0.75～1.35 g/L，括號內為正常參考值范圍，以下相同)，補體C4 0.44 g/L(0.09～0.36 g/L)；免疫球蛋白(Ig)G 17.40 g/L(8～16 g/L)，IgA 2.15 g/L(0.7～3.3 g/L)，IgM 0.31 g/L(0.5～2.2 g/L)；狼瘡全套：抗核抗體(+)；抗核抗體主核型滴度1∶1 000；抗核抗體次核型滴度1∶320；抗U1-nRNP抗體(+)；抗SS-A/Ro52抗體(+)；食物不耐受試驗(14項)：雞肉 76.18(+)，豬肉 69.03(+)，蝦 62.82(+)，西紅柿 60.97(+)，大豆 272.27(+++)；胸部CT檢查結果示:1.雙肺間質性病變；2.主動脈及冠狀動脈粥樣硬化；3.食管食糜留存。心臟超聲檢查結果示：主動脈瓣反流，左室舒張功能減低。肝膽脾胰雙腎輸尿管+彩色多普勒能量圖超聲檢查結果示：肝內鈣化灶，膽囊結石。唾液腺動態(tài)顯像(ECT)：雙側頜下腺攝取功能受損，雙側腮腺攝取功能減低，結合臨床考慮干燥綜合征可能性大?；颊咭蛴懈篂a，吞咽梗阻癥狀，消化內科會診后建議完善消化道鋇餐、胃腸鏡檢查。上消化道及胃排空造影結果示：食道：食管下段呈鳥嘴狀改變，鋇劑通過緩慢，其上食管擴張明顯，未見明顯龕影及充盈缺損征象；黏膜規(guī)則，壁柔軟。胃：“魚鉤”型，位置張力中等；黏膜稍亂，未見明顯龕影及充盈缺損征象；蠕動及排空差，其內見較多空腹潴留液。十二指腸：球部呈三角形，充盈可，未見明顯龕影及充盈缺損征象；降部、水平部及升部未見明顯異常；提示賁門失遲緩可能；胃炎。電子腸鏡檢查未見明顯異常。我院腸鏡活檢標本病理檢查結果示：(回腸末端、盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸)送檢黏膜呈慢性炎癥改變(圖1)?；颊吒稍锞C合征、系統(tǒng)性硬化病診斷明確，腹瀉原因未明，予白芍總苷膠囊0.6 g每天2次，甲潑尼龍40 mg每天1次，連用12天，后逐漸減量至甲潑尼龍16 mg每天1次，環(huán)磷酰胺400 mg每天1次(連用兩天)，根據(jù)食物不耐受結果對患者進行飲食宣教，患者腹瀉次數(shù)減少至每晚6～12次，遂出院?？紤]腹瀉病因未明確診斷，遂將腸鏡活檢標本外送病理會診，會診意見：回腸末端：慢性小腸炎；盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸：結腸黏膜輕度上皮內淋巴細胞增多，其他未見明顯異常。至此，患者慢性腹瀉考慮診斷為顯微鏡結腸炎(MC)，電話聯(lián)系患者，囑其口服美沙拉嗪0.5 g每天3次，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g每天3次，蒙脫石散3 g每天3次。電話隨訪得知患者口服上述3種藥物1個月后自行停用，腹瀉次數(shù)為每晚6～8次。因患者未堅持用藥，未能繼續(xù)觀察后續(xù)治療效果。

圖1 患者盲腸病理檢查結果：盲腸黏膜輕度上皮內淋巴細胞增多[蘇木素-伊紅(HE)染色，×100]

討 論

MC是一種以慢性水樣、非血性腹瀉為主要臨床表現(xiàn)，結腸鏡下可無或只有輕度的內鏡下異常改變而病理學檢查在顯微鏡下可見特異性改變的臨床疾病。近年來,MC的發(fā)病率呈迅速增加趨勢，歐洲和北美為高發(fā)地區(qū)，有報道顯示其與炎癥性腸病同樣多見[1-2]，因此該病越來越受到國內外臨床醫(yī)生的重視。

Raed等[3]于1980年首次報道了原因不明的腹瀉患者，結腸鏡檢查無明顯異常，但結腸黏膜活檢在顯微鏡下可見黏膜有非特異性炎癥，即命名為MC。以往認為MC包括淋巴細胞性結腸炎(LC)與膠原性結腸炎(CC)兩種亞型，是老年女性慢性水樣腹瀉的常見原因[4]。MC的病因及發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能與機體自身免疫失調、藥物、感染、吸煙等多種因素有關。MC與非甾體抗炎藥、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、卡馬西平及他汀類藥物等有關,同時MC患者易合并風濕性疾病、甲狀腺疾病等免疫相關疾病。本例患者有質子泵抑制劑用藥史，伴隨干燥綜合征及系統(tǒng)性硬化病，易發(fā)生MC。MC的臨床表現(xiàn)主要有慢性水樣非血性腹瀉、痙攣性腹痛、體重下降與乏力，少見嚴重脫水、粘液血便，腹瀉可達20～30次/日，夜間腹瀉尤其頻繁[5]。MC的治療尚無特效藥物，布地奈德是目前推薦的一線治療藥物，有隨機對照試驗證明其對誘導和維持緩解有效且安全[6]。LC與CC的組織病理學診斷依據(jù)是結腸活檢黏膜呈炎癥改變或上皮下出現(xiàn)膠原帶增厚[7]。LC的組織病理學表現(xiàn)為：(1)上皮細胞內淋巴細胞數(shù)量增多，>20/100個上皮細胞；(2)固有層炎性細胞浸潤，主要為淋巴細胞和漿細胞；(3)上皮損傷，如細胞壓扁或分離；(4)上皮下膠原不存在或上皮下膠原層厚度<10 μm。CC的組織病理學表現(xiàn)為：(1)上皮下膠原層增厚>10 μm；(2)固有層炎癥,主要是淋巴細胞和漿細胞；(3)上皮損傷,如細胞壓扁和分離。

研究認為，MC的組織病理學診斷仍存在不確定性[8]。MC可能是一種異質性疾病，除了經(jīng)典的LC與CC兩種形式外，越來越多的報告顯示臨床確診MC患者的結腸活檢組織學改變不典型。Tulassay等[9]研究發(fā)現(xiàn)，LC與CC之間的病理過程可能相互轉化。最近的歐洲顯微結腸炎指南[10-11]認為MC主要包括3種組織學亞型：LC、CC和不完整的顯微鏡結腸炎(MCi)。MCi包括不完整的CC(CCi，上皮下膠原纖維增厚>5 μm但<10 μm)和不完整的LC(LCi，>10個上皮內淋巴細胞但≤20個上皮內淋巴細胞及正常的膠原蛋白帶)。CCi、LCi的固有層均顯示炎性細胞浸潤。Bj?rnbak等[12]亦提出MCi的概念，表現(xiàn)為固有層中炎癥細胞浸潤增加，隱窩結構變形，膠原條帶異常增厚<10 μm和(或)上皮內淋巴細胞增多，數(shù)量<20/100個上皮細胞。也有研究提出MC包括經(jīng)典型和非經(jīng)典型兩種形式[13]。LC的非經(jīng)典型形式包括隱窩型LC、巨細胞型LC、少細胞型淋巴細胞結腸炎及淋巴細胞性結腸炎伴IBD樣改變。

本例患者有慢性水樣腹瀉史，結腸鏡檢查未見異常，最終結腸黏膜活檢提示結腸黏膜輕度上皮內淋巴細胞增多，同時本例患者合并自身免疫性疾病，治療上給予糖皮質激素、免疫抑制劑及止瀉等對癥處理，隨訪患者腹瀉無明顯好轉。結合患者的癥狀體征、結腸鏡檢查及結腸黏膜病理檢查結果，該患者結腸黏膜上皮內淋巴細胞數(shù)量未達到診斷LC的標準，但可診斷為LCi，仍然屬于MC的范疇。

慢性腹瀉的發(fā)病與胃腸道感染、腫瘤、機體免疫、食物不耐受、神經(jīng)體液調節(jié)異常及物理化學因素等密切相關[14]。與引起慢性腹瀉的其他原因相比，大部分臨床醫(yī)生對MC的認識尚有欠缺，對結腸鏡下肉眼觀察結腸黏膜正常或輕微異?；颊叩牟∽兘M織病理檢查不足，極易漏診。MC誤診的原因主要是MC癥狀易與腸易激綜合征(IBS)的癥狀重疊[15]。該患者在住院期間未明確診斷為MC，治療效果不理想歸因于臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對MC的認識不夠。同時該患者對多種食物不耐受，也是加重慢性腹瀉的原因之一?？紤]患者對大豆、雞肉等食物不耐受，而不耐受食物可作為抗原刺激機體免疫系統(tǒng)，長期刺激產(chǎn)生黏膜慢性炎癥，最終也可加重慢性腹瀉。所以在臨床上遇到慢性水樣腹瀉的老年女性患者，尤其當患者長期使用抑酸藥物、合并全身免疫相關疾病等，原發(fā)疾病不能解釋慢性腹瀉，治療效果不佳時，應高度懷疑MC的可能。

近年來，腹瀉患者中結腸鏡檢查腸黏膜正常者逐年增多，即使結腸鏡下肉眼正?；蜉p微異常，也應在結腸鏡下多點取組織進行病理檢查進行鑒別。鑒于國內臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對MC的認識不足，為更好地指導臨床治療提供理論依據(jù)，改善患者的生活質量，還有待進行多中心、高質量的臨床研究深入了解此疾病。