替吉奧聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌35例觀察

薛麗英

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化系統(tǒng)腫瘤， 具有病程短、進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)。有統(tǒng)計(jì)顯示［1］，胰腺癌是我國(guó)第四大腫瘤死亡原因，對(duì)病人的生活和生命安全造成嚴(yán)重危害。吉西他濱是臨床治療晚期胰腺癌病人常用的化療藥物，相關(guān)研究表明，其治療效果欠佳，治療后1年病人生存率僅20%左右［2-4］。因此，需尋求其他的化療方案來提高臨床療效。有研究認(rèn)為，使用聯(lián)合化療方案會(huì)有更好的效果［5-6］，但臨床至今關(guān)于此類的研究較少，且研究結(jié)果存在一定差異?；诖?，本研究主要針對(duì)替吉奧聯(lián)合吉西他濱對(duì)晚期胰腺癌病人客觀緩解率（objective response rate，ORR）、血清糖抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）、糖抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及卡氏功能狀態(tài)量表（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分的影響進(jìn)行探討，旨在為病人尋求療效更佳的化療方案，盡力減輕病人痛苦，延長(zhǎng)病人生存之間?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年3月至2018年9月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院接治的70例晚期胰腺癌病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究組和對(duì)照組各35例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)診斷參照《胰腺癌診療規(guī)范（2011年版）》中的標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI檢查及活檢結(jié)果確診為晚期胰腺癌病人；②該次治療前未接受任何藥物治療或放、化療病人；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間長(zhǎng)于3個(gè)月；④能耐受本次治療，且病人及其近親屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心、肝、腎等功能缺陷者；②有其他惡性腫瘤者；③精神障礙者；④妊娠或哺乳期病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 治療方法對(duì)照組：僅給予病人吉西他濱治療，在接受治療的第1天、第8天及第15天，以腫瘤體表面積計(jì)算，按照1 000 mg∕m2的滴注質(zhì)量對(duì)病人行靜脈滴注鹽酸吉西他濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)H20030104），并于30 min內(nèi)完成，28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。研究組：給予替吉奧+吉西他濱聯(lián)合治療，吉西他濱使用方法與對(duì)照組一致，同時(shí)并口服替吉奧膠囊（魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)H20080802）；若腫瘤體表面積＜1.25 m2，給予每次40 mg，2次∕日；1.25 m2＜體表面積＜1.5 m2，給予每次50 mg，2次∕日；體表面積＞1.5 m2，給予每次60 mg，2次∕日，于早、晚飯后服用，每連服2周，停藥1周。1個(gè)療程為3周，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)①臨床療效［8］：對(duì)病人治療前后腫瘤大小進(jìn)行影像學(xué)檢查，以實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)定。完全緩解（CR）指所有靶病灶完全消失；部分緩解（PR）指基線病灶的長(zhǎng)徑總和縮小不少于30%，但病灶未完全消失；穩(wěn)定（SD）指基線病灶的長(zhǎng)徑總和有所減小，但未達(dá)PR水平或有所增加，但未達(dá)到PD水平；進(jìn)展（PD）指基線病灶的長(zhǎng)徑總和增加不少于20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（ORR）=CR+PR；臨床控制率（DCR）=CR+PR+SD。②血清CA242、CA199及CEA水平：分別于清晨采集兩組病人空腹外周靜脈血5.0 mL置于離心管內(nèi)，室溫下離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r∕min）后，分離上層清液，置于-20℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)病人血清CA242水平，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清CA199及CEA水平；所用試劑盒來自康乃格診斷產(chǎn)品（北京）有限公司，上述所有檢測(cè)操作均由專業(yè)實(shí)驗(yàn)人員依照說明書完成。③KPS評(píng)分［9］：采用KPS對(duì)病人治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，總分為100分，分值越高，表示病人生活質(zhì)量越好；其中治療前的KPS評(píng)分為入組時(shí)評(píng)定；④安全性及治療后1年生存情況比較：對(duì)兩組病人治療期間不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎臟毒性等發(fā)生情況，并采取門診和電話方式對(duì)治療后1年生存情況進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率和1年生存率。上述毒副反應(yīng)等級(jí)依據(jù)WHO［10］規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究使用SPSS 18.0軟件分析處理所有數(shù)據(jù)，用±s形式描述計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較；用例（%）描述計(jì)數(shù)資料，χ2檢驗(yàn)組間比較差異；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床一般資料比較兩組性別、年齡、臨床分期、腫瘤大小、腫瘤位置及入組時(shí)KPS評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 晚期胰腺癌70例一般資料比較

2.2 兩組病人治療后臨床療效比較研究組治療后ORR和DCR均 顯 著 高 于 對(duì) 照 組（P＜0.05），見表2。

表2 晚期胰腺癌70例治療后臨床療效比較∕例（%）

2.3 兩組病人治療前后血清CA242、CA199、CEA水平及KPS評(píng)分比較治療前，兩組病人血清CA242、CA199和CEA水平及KPS評(píng)分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人血清CA242、CA199及CEA水平均比治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療后研究組血清CA242、CA199及CEA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前，兩組病人KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組病人KPS評(píng)分均比治療前明顯升高（P＜0.05）；且治療后研究組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 晚期胰腺癌70例治療前后血清CA242、CA199、CEA水平及KPS評(píng)分比較∕±s

表3 晚期胰腺癌70例治療前后血清CA242、CA199、CEA水平及KPS評(píng)分比較∕±s

注：CA242為血清糖抗原242，CA199為糖抗原199，CEA為癌胚抗原，KPS為卡氏功能狀態(tài)量表。

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2.4 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率及治療后1年生存率比較兩組比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表4。

表4 晚期胰腺癌70例不良反應(yīng)發(fā)生率及治療后1年生存率比較∕例（%）

3 討論

胰腺癌惡性程度高、手術(shù)切除率低、預(yù)后差，病人五年生存率低于5%［11］。關(guān)于該疾病的發(fā)病原因目前尚不十分清楚，可能與吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、環(huán)境污染及遺傳因素等有關(guān)［6，12］。因胰腺癌發(fā)病前期癥狀隱匿，容易造成漏診，多數(shù)病人確診時(shí)已屬晚期，錯(cuò)失根治的機(jī)會(huì)。對(duì)于晚期胰腺癌，臨床目前首選藥物治療方式。

盡管吉西他濱是臨床目前治療晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)的一線方案［13］，但有研究表明［3］，其治療后病人中位生存時(shí)間僅有5個(gè)月左右，1年生存率也僅約20%。近年來涌現(xiàn)出大量聯(lián)合化療方案如靶向藥物治療，但目前研究并未取得較可觀的效果［14］。因此，急需尋找療效更好的治療方案。相關(guān)研究顯示［3］，替吉奧聯(lián)合吉西他濱治療能提高晚期胰腺癌病人生存率，延長(zhǎng)病人壽命。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，主要包含替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）三種成分。FT可在機(jī)體內(nèi)活化轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-Fu），而5-Fu可干擾癌細(xì)胞DNA的合成；CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于血液及腫瘤組織中長(zhǎng)時(shí)間保留5-Fu的濃度，從而發(fā)揮持續(xù)的藥效；Oxo可減少5-Fu代謝產(chǎn)物對(duì)胃腸道的破壞，降低藥物的毒副作用。上述兩種藥物聯(lián)合治療可增強(qiáng)抗癌效果，協(xié)同改善病人的臨床病癥，延長(zhǎng)生存期，提高病人五年生存率［6］。

本研究結(jié)果表明，替吉奧聯(lián)合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌病人臨床有效率及控制率都明顯提升，說明兩者聯(lián)合治療可在一定程度上提高療效。CA242是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原，其作為新一代的腫瘤標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于消化道惡性腫瘤如胰腺癌、結(jié)直腸癌等的診斷，且具有較高的靈敏度和特異性；CA199是一種腫瘤相關(guān)抗原，其在正常人體血清中含量較低，對(duì)胰腺癌的診斷及預(yù)后具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值；CEA作為細(xì)胞表面糖蛋白家族成員之一，也常被應(yīng)用于輔助診斷消化道腫瘤疾?。?5-18］。有研究顯示［19-20］，血清CA242、CA199及CEA在腫瘤疾病中表達(dá)水平升高，并會(huì)隨著癌癥病理分期的增加而繼續(xù)升高。本研究中，治療前病人血清CA242、CA199及CEA水平偏高，治療后，兩組病人血清CA242、CA199及CEA水平均比治療前顯著降低，且研究組血清CA242、CA199及CEA水平明顯低于對(duì)照組；提示聯(lián)合治療有助于調(diào)節(jié)病人血清CA242、CA199及CEA盡快恢復(fù)至正常水平。治療后，研究組病人KPS評(píng)分均比治療前明顯升高，且治療后研究組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組；說明聯(lián)合治療能更有效率地提高病人的生活質(zhì)量，減輕病人疼痛。此外，兩組治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率及治療后1年病人生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種藥物聯(lián)合并沒有降低治療的安全性。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合吉西他濱在晚期胰腺癌病人治療中療效明顯，能盡快緩解病人臨床癥狀；另外，在治療安全的情況下，還可盡快調(diào)整血清CA242、CA199及CEA水平，提高病人生活質(zhì)量。但本研究因納入樣本量不足，結(jié)果可能存在一定偏移，為進(jìn)一步提高研究的準(zhǔn)確性，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入探究。