血清鈣結(jié)合蛋白S100A12在成人社區(qū)獲得性肺炎患者中的診斷和預(yù)后價值

周曉蓮 舒瀘瑩 劉丹 鄧劍 李多

1成都市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（成都610017）；2崇州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（成都611230）；西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院3重癥醫(yī)學(xué)科，4醫(yī)學(xué)檢驗部，5呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，6醫(yī)院感染管理部（四川瀘州646000）

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是指院外發(fā)生的肺實質(zhì)感染性疾病，是導(dǎo)致死亡的主要感染性疾?。?-2］。近年來CAP 的診治水平得到很大的提升，但重癥社區(qū)獲得性肺炎（severe community acquired pneumonia，SCAP）病死率逐年上升，仍是人類面臨的全球性嚴(yán)峻問題，亞洲、歐洲的重癥社區(qū)獲得性肺炎病死率分別為50%、5%～15%［3］。目前雖有多種評估肺炎的炎性指標(biāo)，但其在敏感度、特異性或操作便捷性方面中各有不足。本文通過回顧性研究不同危險分層肺炎患者，探討血清鈣結(jié)合蛋白S100A12 和其他傳統(tǒng)感染標(biāo)志物WBC、PCT、CRP、SAA 相比，在成人CAP 患者嚴(yán)重程度評估、預(yù)后判斷方面的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象2019年12月至2020年10月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的住院成人社區(qū)獲得性肺炎患者。本研究方案經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批文號：KY2020053），并經(jīng)患者及其直系親屬提供書面知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）所有患者符合2016年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）健康組納入標(biāo)準(zhǔn)為本實驗研究期間在我院健康體檢中心體檢的身體健康、既往無基礎(chǔ)病史的成人。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18 周歲以下；（2）患有川崎病、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎癥性腸病、重癥急性胰腺炎、粒細(xì)胞缺乏、器官移植等有免疫缺陷的患者；（3）資料不全及失訪患者。

1.3 研究方法本研究為回顧性臨床研究，搜集符合標(biāo)準(zhǔn)的成人CAP 住院患者的臨床資料、既往病史、入住ICU 以及機械通氣等情況。根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)將CAP 患者分為重癥肺炎組（SCAP 組）和非重癥肺炎組（NCAP 組）；根據(jù)入院

后30 d 預(yù)后情況分為死亡組和存活組。入院后24 h 內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)、生化、動脈血氣分析、痰涂片、胸片/胸部CT 等檢查，應(yīng)用散射比濁法測定血清SAA、CRP，電化學(xué)發(fā)光法測定血清PCT，ELISA 法測定血清S100A12。統(tǒng)計入院時各感染指標(biāo)血清S100A12、PCT、CRP、WBC、NLR、SAA 臨床數(shù)據(jù)，記錄成人CAP 患者30 d 預(yù)后情況。隨機抽取同期本院健康管理中心健康成人體檢者作為對照組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，進(jìn)行單因素變量卡方檢驗；成人CAP 患者30 d 死亡影響因素分析采用單因素、多因素logistic 回歸分析；采用受試者工作特征曲線（ROC）評估血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預(yù)測死亡的敏感性和特異性以及各指標(biāo)曲線下面積的差異比較。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 成人CAP 患者及健康對照組的一般信息及臨床特征本研究共有138 例研究對象完成研究，其中成人CAP 患者108 例、成年健康對照者30 例。成人CAP 各組在年齡、性別、惡性腫瘤、慢性腎病、慢性肝病方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.146、0.460、0.166、0.142、1.456，P＞0.05），而在腦血管疾病、心血管疾病、有創(chuàng)機械通氣率、ICU 住院率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.196、8.670、10.777、10.618，P＜0.05），其中SCAP 組患者患腦血管病、心血管病、有創(chuàng)機械通氣率、ICU 住院率明顯高于NSCAP 組。此外，NSCAP 組30 d 后生存率（92.94%）明顯高于SCAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=39.089，P＜0.001）。見表1。

表1 對照組與CAP 各組患者基本信息及臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic information and clinical characteristics between control group and CAP groups ±s

表1 對照組與CAP 各組患者基本信息及臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic information and clinical characteristics between control group and CAP groups ±s

注：SCAP 為重癥社區(qū)獲得性肺炎；NSCAP 為非重癥社區(qū)獲得性肺炎；ICU 為重癥監(jiān)護(hù)病房

基本特征對照組SCAP組NSCAP組χ2/F值P值例數(shù)［n（%）］30（100）23（21.30）85（78.70）_-年齡（歲）57.10±14.43 67.70±15.64 61.80±14.52 0.146 0.092性別（男/女）19/11 16/7 65/20 0.460 0.497惡性腫瘤-5/18 22/63 0.166 0.684腦血管疾病-9/14 16/69 4.196 0.041心血管疾病-12/11 18/67 8.670 0.003慢性腎病-6/17 19/66 0.142 0.706慢性肝病-7/16 16/69 1.456 0.228有創(chuàng)機械通氣率-10/13 11/74 10.777 0.001 ICU住院率-9/14 9/76 10.618 0.001死亡［例（%）］-15（65.22）6（7.06）--存活［例（%）］-8（34.78）79（92.94）--

2.2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標(biāo)志物S100A12、PCT、CRP、WBC、NLR、SAA 比較成人CAP 患者的血清炎癥標(biāo)志物水平（包括WBC、NLR、SAA、CRP、S100A12、PCT）顯著高于對照組（Z = 8.349、5.755、11.955、10.017、9.956、7.926，均P＜0.05）。此外，SCAP 組患者SAA、CRP、S100A12、PCT 炎性指標(biāo)顯著高于NSCAP 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.683、3.102、3.374、2.099，均P＜0.05），見表2。

表2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標(biāo)志物的比較Tab.2 Comparison of serum inflammatory markers between control group and CAP groups ±s

表2 對照組與CAP 各組患者血清炎癥標(biāo)志物的比較Tab.2 Comparison of serum inflammatory markers between control group and CAP groups ±s

注：SCAP 為重癥社區(qū)獲得性肺炎；NSCAP 為非重癥社區(qū)獲得性肺炎;WBC 為白細(xì)胞計數(shù)；NLR 為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率；SAA 為血清淀粉樣蛋白A；CRP 為C-反應(yīng)蛋白；S100A12 為血清鈣結(jié)合蛋白S100A12；PCT 為降鈣素原

炎性標(biāo)志物對照組（n=30）NSCAP 組（n=85）SCAP 組（n=23）WBC（×109/L）6.63±1.43 11.24±4.80 10.27±4.62 NLR 3.76±1.78 10.32±10.84 17.21±21.88 SAA（mg/L）5.60±3.08 224.13±216.00 407.40±194.62 CRP（mg/L）5.90±2.43 43.63±42.02 75.94±52.13 S100A12（ng/mL）3.71±2.16 20.11±17.40 39.63±26.24 PCT（ng/mL）0.06±0.01 1.49±1.11 2.68±4.03

2.3 成人CAP 患者30 d 不同預(yù)后分組炎性標(biāo)志物及機械通氣率、ICU 住院率比較對108 例成人CAP 患者進(jìn)行隨訪，分別以S100A12、SAA、CRP、PCT、WBC、NLR 為自變量，進(jìn)行單因素和多因素logistic 回歸分析示：S100A12（OR= 1.053，95%CI：1.020 ～1.087）、SAA（OR= 1.005，95%CI：1.000 ～1.010）、CRP（OR= 1.020，95%CI：1.000 ～1.040）、PCT（OR= 3.161，95%CI：1.549 ～6.449）是影響成人CAP 患者30 d 死亡的獨立影響因素（P＜0.05，表3、4）。且死亡組的有創(chuàng)機械通氣率、ICU 住院率均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.789、5.214，P＜0.05）。

表3 不同預(yù)后兩組血清炎性標(biāo)志物及機械通氣率、RICU 住院率比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory markers，mechanical ventilation rate and RICU hospitalization rate between the two groups with different prognosis ±s

表3 不同預(yù)后兩組血清炎性標(biāo)志物及機械通氣率、RICU 住院率比較Tab.3 Comparison of serum inflammatory markers，mechanical ventilation rate and RICU hospitalization rate between the two groups with different prognosis ±s

注：CRP 為C-反應(yīng)蛋白；PCT 為降鈣素原；S100A12 為血清鈣結(jié)合蛋白S100A12；SAA 為血清淀粉樣蛋白A；ICU 為重癥監(jiān)護(hù)病房；WBC為白細(xì)胞計數(shù)；NLR 為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率

預(yù)后分組存活組（n=87）死亡組（n=21）Z/χ2值P 值CRP（mg/L）44.57±41.29 105.00±48.91 5.803＜0.001 PCT（ng/mL）1.35±1.07 4.27±4.44 2.985 0.007 S100A12（ng/mL）19.90±16.98 42.33±26.60 3.687 0.001 SAA（mg/L）221.04±219.70 437.62±144.19 5.510＜0.001有創(chuàng)機械通氣率（%）13/74 8/13 5.789 0.028 ICU 住院率（%）11/76 7/14 5.214 0.044 WBC（×109/L）11.10±4.78 10.73±4.74-0.320 0.750 NLR 11.41±14.79 13.38±10.94 0.573 0.568

表4 成人CAP 患者死亡影響因素的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of death in adult CAP patients

2.4 血清S100A12、CRP、SAA、PCT預(yù)測成人CAP患者30 d 死亡的價值比較ROC 曲線分析顯示：血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預(yù)測成人CAP 患者30 d 死亡的曲線下面積（AUC）分別為0.85、0.83、0.79、0.78，最佳臨界值分別為18.19、86.07、233.6、1.72，靈敏度分別為0.90、0.71、0.95、0.76，特異性分別為0.72、0.86、0.62、0.78（P＜0.05），見表5、圖1。

表5 血清S100A12、CRP、SAA、PCT 對成人CAP 患者預(yù)測價值比較Tab.5 Comparison of predictive value of serum S100A12，CRP，SAA and PCT in adult CAP patients

圖1 血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預(yù)測成人CAP 患者死亡的ROC 曲線圖Fig.1 ROC curve of serum S100A12，CRP，SAA and PCT predicting the death of adult CAP patients

3 討論

CAP 是指入院前具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺實質(zhì)感染性炎癥［5］，在中國是一個具有高發(fā)病率的重要公共衛(wèi)生問題［6］。研究發(fā)現(xiàn)年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度等多種危險因素與較高的長期病死率相關(guān)。降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計數(shù)等生物標(biāo)志物被證明與長期病死率獨立相關(guān)［7］。短期預(yù)后通常指30 d 內(nèi)的一段時間，而長期預(yù)后是在隨訪期達(dá)1年以上的患者［8］。SCAP 相關(guān)的病死率仍然很高，特別是需要機械通氣的患者高達(dá)30%［9］。

S100/鈣粒蛋白家族的中多個成員參與炎癥和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)過程［10-11］。這些鈣結(jié)合蛋白通過與晚期糖基化終產(chǎn)物模式識別受體（RAGE）和Toll 樣受體4（TLR4）［12］相結(jié)合，從而促進(jìn)炎癥發(fā)生。S100A12 不僅在中性粒細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，還通過脂多糖（LPS）和TNF-α 在外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)，通過IL-6 在人巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)。HOU 等［13］研究認(rèn)為，細(xì)菌性肺炎患者S100A12 基因表達(dá)水平明顯升高且S100A12 基因表達(dá)水平與其他炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率等均呈正相關(guān)。血清鈣結(jié)合蛋白S100A12 是一種炎性標(biāo)志物，在急性感染尤其是細(xì)菌性感染、膿毒血癥、重癥感染方面具有較高的臨床診斷價值［14］。

血清淀粉樣蛋白A 可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)，在機體損傷、感染、炎癥中表達(dá)增多［15］。SAA 可以在正常上皮細(xì)胞、血管外淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)［16］，是白細(xì)胞趨化劑［17-18］。正常情況下SAA 水平低于10 mg/L，當(dāng)機體受到致病微生物侵害后數(shù)小時內(nèi)升高至正常值10 ～1 000 倍［19-20］。CRP 亦是一種靈敏的急性時相反應(yīng)蛋白，在大多數(shù)感染性疾病后可導(dǎo)致其濃度水平迅速升高，在急性細(xì)菌感染時CRP 升高，感染得到控制后可在1 ～2 d 內(nèi)快速下降到基線水平［21-22］。

本研究將成人CAP 住院患者按照病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分組比較證實：血清S100A12 與其他炎性標(biāo)志物一樣，在健康人體內(nèi)低表達(dá)，在急性感染發(fā)生時迅速上升，在重癥患者中明顯高于非重癥患者和健康人，這表明S100A12 能較好區(qū)分感染與非感染，且感染越嚴(yán)重，其濃度表達(dá)越高，能有效判斷成人CAP 患者病情嚴(yán)重程度。重癥肺炎患者有創(chuàng)機械通氣率、ICU 住院率明顯高于非重癥CAP 患者，表明病情越嚴(yán)重，入院后接受氣管插管有創(chuàng)機械通氣、入住重癥監(jiān)護(hù)病房的幾率越大，提示預(yù)后不良。本研究發(fā)現(xiàn)重癥CAP患者30 d后病死率增加，生存率更低，預(yù)后更差，這與MONGARDON 等［9］的研究一致。從成人CAP 患者30 d 不同預(yù)后分組來看，死亡組血清S100A12、CRP、SAA、PCT 濃度均高于存活組，這表明血清S100A12、CRP、SAA、PCT是影響成人CAP 患者30 d 死亡的獨立影響因素（P＜0.05）。

通過比較血清S100A12、CRP、SAA、PCT 預(yù)測成人CAP 患者30 d 死亡的價值發(fā)現(xiàn)：S100A12、CRP、SAA、PCT均能有效預(yù)測成人CAP患者30 d后死亡的風(fēng)險，評價效能從高到低依次為S100A12、CRP、SAA、PCT。由此可見S100A12 預(yù)測死亡的準(zhǔn)確率最大（AUC=0.85），其敏感度和特異性分別為0.90、0.72，綜合來看其靈敏度和特異性較高。綜上所述，S100A12 評估成人CAP 患者嚴(yán)重程度方面臨床價值更加顯著，且能更有效預(yù)測患者預(yù)后。

本研究的局限和不足：這是一個小樣本的回顧性單中心研究，納入的病例數(shù)有限，可能會導(dǎo)致選擇及研究結(jié)果偏倚，因此未來可進(jìn)行多中心大樣本量的研究來進(jìn)一步驗證。