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    HIV-1感染者外周血T細(xì)胞miR-155水平與免疫激活和耗竭的關(guān)系研究

    2022-01-03 10:43:02趙增艷韋彩雯張?jiān)?/span>程林芳靳昌忠
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年23期
    關(guān)鍵詞:抗人感染者抗病毒

    趙增艷 韋彩雯 張?jiān)?程林芳 靳昌忠

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院1全科醫(yī)學(xué)科,2神經(jīng)內(nèi)科(上海202150);3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(杭州310003)

    HIV-1 感染者進(jìn)展到艾滋病階段的一個(gè)重要特征是存在廣泛的非特異T 細(xì)胞慢性免疫激活,并能夠被抗病毒治療在一定程度上抑制[1-2]。許多T細(xì)胞免疫激活分子的表達(dá)與HIV-1感染密切相關(guān),如CD38 和HLA-DR 等T 細(xì)胞激活標(biāo)記[3-4]。由于HIV-1 難以清除并以低水平持續(xù)存在,長(zhǎng)期刺激T 細(xì)胞激活進(jìn)而導(dǎo)致其增殖和應(yīng)答能力的缺失,即免疫耗竭[5-7]。miRNA 是細(xì)胞內(nèi)一類沒有編碼能力的RNA,在免疫細(xì)胞發(fā)育和免疫功能調(diào)控中有重要作用[8-10]。miR-155 近年來被發(fā)現(xiàn)是T 細(xì)胞功能分化的重要調(diào)控因子,可以調(diào)控CD4+T 細(xì)胞分化為不同的功能亞群,參與CD8+T 細(xì)胞的激活過程[9-10]。此外,miR-155 與HIV-1 感染密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),HIV-1 感染者血漿中的miR-155水平與HIV-1 疾病進(jìn)展程度有關(guān),長(zhǎng)期不進(jìn)展者顯著較低[11-13]。此外,miR-155 還可以通過其它機(jī)制來抑制HIV-1 的感染,例如降低HIV-1 感染所需的宿主蛋白的表達(dá)水平等[14-15]。目前對(duì)于miR-155 在HIV-1 感染者T 細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用尚未明確,已有研究多是體外研究,基于HIV-1 感染者隊(duì)列的體內(nèi)研究較少。鑒于T 細(xì)胞免疫狀態(tài)對(duì)HIV-1 感染的重要性以及miR-155 在T 細(xì)胞功能調(diào)控中的重要作用,本文重點(diǎn)研究HIV-1 感染者miR-155 與T 細(xì)胞免疫激活和耗竭的關(guān)系,為臨床免疫狀況評(píng)估提供重要的參考指標(biāo)。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料147 例HIV-1 感染者來自門診確診患者,抗病毒治療1年以上,選取58 例體檢者納入健康對(duì)照組。排除合并其它感染、血液或免疫性疾病者,以及近期使用免疫抑制劑或其它對(duì)T 細(xì)胞功能有影響的藥物的患者。HIV-1 感染者根據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2018 版)》[16]按照免疫學(xué)療效分為治療有效組(71 例)和治療無效組(76 例)。所有參與者均知情同意,研究方案通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

    1.2 miR-155檢測(cè)抽取患者5 mL抗凝血,分離外周血單個(gè)核細(xì)胞并用免疫磁珠(德國(guó)美天旎公司)分選CD4+和CD8+T細(xì)胞后,使用Qiagen RNeasy Micro Kit 試劑盒(德國(guó)凱杰公司)提取細(xì)胞總RNA。使用Takara 熒光定量PCR 試劑(大連寶生物公司)和人miR-155 特異性引物(廣州銳博公司)進(jìn)行一步法定量PCR 檢測(cè)T 細(xì)胞內(nèi)miR-155 水平,內(nèi)參為U6 RNA,根據(jù)CT 值計(jì)算miR-155 相對(duì)表達(dá)水平。

    1.3 流式細(xì)胞術(shù)使用美國(guó)BD 公司FACScanto Ⅱ流式細(xì)胞儀,抗人CD3-PE-Cy7、抗人CD38-FITC、抗人CD4-PE、抗人CD8-APC 和抗人PD-1-FITC 抗體購自BD 公司,抗體組合方案如下:CD3+CD4+CD8+CD38+和CD3+CD4+CD8+PD-1。每管取50 μL全血與抗體室溫避光孵育15 min 后裂解紅細(xì)胞,上機(jī)檢測(cè)。

    1.4 HIV-1 RNA 定量檢測(cè)HIV-1 病毒載量檢測(cè)使用羅氏cobas AmpliPrep/cobas TaqMan 病毒載量檢測(cè)系統(tǒng)(瑞士羅氏公司)進(jìn)行,檢測(cè)下限為20 copies/mL。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件,組間比較采用t或χ2檢驗(yàn),三組間比較采用單因素方差分析,相關(guān)分析采用Pearson 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況比較治療有效組CD4+T 細(xì)胞為(584.87 ± 242.43)/μL,高于治療無效組(374.89 ±193.46)/μL(P<0.01),CD8+T 細(xì)胞治療有效組(548.23 ± 331.45)/μL 低于治療無效組(865.38 ±213.56)/μL,(P<0.01)。見表1。

    表1 HIV-1 感染者及健康對(duì)照組臨床信息和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical information and laboratory indexes between HIV-1 infected subjects and healthy controls x±s

    2.2 外周血miR-155 水平比較治療無效組CD4+和CD8+T 細(xì)胞miR-155 水平分別為(47.53±11.30)和(67.98 ± 22.73),顯著高于治療有效組[(23.87 ±6.54)vs.(34.69 ± 12.78)]和健康對(duì)照組[(12.76 ±5.35)vs.(17.87±9.65)](均P<0.05)。見表1。

    2.3 T 細(xì)胞免疫激活和耗竭水平比較治療無效組CD4+和CD8+T 細(xì)胞免疫激活水平(CD38+%)最高,分別為(43.88±14.92)%和(56.93±15.79)%,治療有效組分別為(27.42±8.65)%和(38.87±9.13)%,高于健康對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

    治療無效組T 細(xì)胞免疫耗竭水平(PD-1+%)最高,分別為(37.82 ± 16.48)%和(44.68 ± 20.37)%,治療有效組T 細(xì)胞免疫耗竭水平亦高于健康對(duì)照組,除治療有效組CD4+PD-1+%與健康對(duì)照之間差異外,其余差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

    2.4 外周血T 細(xì)胞miR-155 水平與免疫激活和耗竭指標(biāo)的相關(guān)性分析HIV-1 感染者T 細(xì)胞miR-155 水平與免疫激活和耗竭正相關(guān)(P<0.05),健康對(duì)照組T 細(xì)胞miR-155 與細(xì)胞激活呈正相關(guān)(P<0.05),與免疫耗竭相關(guān)性不顯著(P>0.05)。見表2。

    表2 外周血T 細(xì)胞miR-155 水平與免疫激活和耗竭指標(biāo)的相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis of miR-155 level and immune activation and exhaustion in T cells

    3 討論

    有效的抗病毒治療能夠?qū)Ω腥菊叩拿庖吖δ芎蜖顟B(tài)起到一定的恢復(fù)作用[17-18]。除了CD4+T 細(xì)胞數(shù)量和比例這一經(jīng)典指標(biāo)外,T 細(xì)胞免疫激活、耗竭等指標(biāo)及其調(diào)控因素對(duì)判斷HIV-1 感染者免疫狀態(tài)有重要的臨床價(jià)值[19-20]。本文通過對(duì)抗病毒治療有效和無效的HIV-1 感染者以及健康對(duì)照進(jìn)行橫斷面觀察研究發(fā)現(xiàn),HIV-1 感染者T 細(xì)胞miR-155 表達(dá)、免疫激活和耗竭水平均顯著升高,以治療無效者更顯著,miR-155 與免疫激活和耗竭水平正相關(guān)。這表明HIV-1 感染能提高T 細(xì)胞miR-155 表達(dá),并影響T 細(xì)胞激活和耗竭水平,有效的抗病毒治療可以部分逆轉(zhuǎn)這一改變。但研究未發(fā)現(xiàn)miR-155 與HIV-1 載量存在直接相關(guān)性。

    miR-155 可以通過多種機(jī)制影響HIV-1 感染。有研究發(fā)現(xiàn)HIV-1 感染者效應(yīng)型調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞miR-155表達(dá)水平高于未感染者[11-12]。miR-155能降低樹突狀細(xì)胞表面協(xié)同受體的表達(dá)以抑制HIV-1的感染能力[15]。本研究發(fā)現(xiàn),miR-155 可通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞免疫激活和耗竭水平來影響感染的進(jìn)展。持續(xù)的非特異性T 細(xì)胞免疫激活是HIV-1 感染造成T 細(xì)胞免疫功能缺陷的主要因素[21]。miR-155能夠調(diào)節(jié)CD8+T 細(xì)胞不同亞群的增殖和分化,維持記憶型和效應(yīng)記憶型CD8+T 細(xì)胞的比例[22]。本研究發(fā)現(xiàn)miR-155 對(duì)于維持HIV-1 感染者的CD4+T 細(xì)胞的免疫激活狀態(tài)也很重要。PD-1 是一種免疫抑制性受體,與T 細(xì)胞免疫耗竭相關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)HIV-1 感染者T 細(xì)胞表面PD-1 表達(dá)升高,有效的抗病毒治療能夠部分降低PD-1 的表達(dá)水平,這與既往研究一致[21]。但本研究并沒有發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞表面PD-1 表達(dá)水平與病毒載量和CD4+T 細(xì)胞數(shù)存在相關(guān)性,而是與miR-155 相關(guān),提示miR-155可能參與了T 細(xì)胞的免疫耗竭調(diào)控。

    本研究存在一定的局限性,僅對(duì)HIV-1 感染者的T 細(xì)胞免疫狀態(tài)和miR-155 水平等指標(biāo)進(jìn)行了橫斷面研究,僅揭示了miR-155 與T 細(xì)胞免疫激活和耗竭的相關(guān)性,未闡明三者間的因果關(guān)系和相互作用機(jī)制。許多問題還有待于通過隊(duì)列隨訪和機(jī)制研究進(jìn)一步探索。如T 細(xì)胞的免疫耗竭由免疫激活導(dǎo)致還是由miR-155 直接調(diào)控的機(jī)制,HIV-1感染是如何改變miR-155 表達(dá)水平,以及抗病毒治療恢復(fù)miR-155 水平和T 細(xì)胞免疫功能的原理。

    總之,本研究結(jié)果提示miR-155 參與了HIV-1感染者T 細(xì)胞免疫激活和耗竭的調(diào)控,抗病毒治療能夠一定程度上抑制miR-155 表達(dá)水平并部分恢復(fù)T 細(xì)胞免疫功能。檢測(cè)T 細(xì)胞miR-155 水平可為臨床評(píng)估HIV-1 感染者T 細(xì)胞功能提供重要的參考。

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