骨缺損修復(fù)材料：現(xiàn)狀與需求和未來

林子涵

(北京化工大學(xué) 北京 102202)

0 引言

骨缺損指的是由手術(shù)或其他創(chuàng)傷導(dǎo)致的骨質(zhì)短缺。存在骨缺損的機(jī)體很容易出現(xiàn)骨不連接問題，影響愈合或者引發(fā)局部功能障礙[1]。由于交通事故或運(yùn)動(dòng)損傷，我國每年有500萬骨缺損患者；人口老齡化的加劇，每年由骨質(zhì)疏松引起的骨損傷患者多達(dá)300萬；不管是感染、外部創(chuàng)傷還是關(guān)節(jié)翻修、腫瘤切除術(shù)，所有先天性或后天因素造成的股缺酸，只要超出了骨骼自愈能力的臨界尺度時(shí)，就需要進(jìn)行涵蓋骨移植物、骨替代材料、生長因子等植入性外科手術(shù)來治療骨缺損，并促進(jìn)骨再生。

1 骨修復(fù)材料的種類

天然骨是用于骨修復(fù)中的常規(guī)傳統(tǒng)材料，按來源不同分為異體骨和自體骨。顱骨、排骨與肋骨都是臨床上取自體骨的來源，自體骨移植需要在髂骨或腓骨取骨，這樣不僅人為地產(chǎn)生了新的創(chuàng)口、增加了感染率，并且增加術(shù)中出血，容易形成更多術(shù)后并發(fā)癥。異體骨可分為兩類，一類是同種異體骨，多來源于募捐的尸體；另一類是異種異體骨，主要是牛骨，豬骨等的提取物[2]。異體骨在臨床治療應(yīng)用中有很高的免疫排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，還可能造成其他疾病傳播。同時(shí)，異體骨材料較難獲得、價(jià)格不菲及剛性較低等也是其不足之處。

骨替材料按性能的不同可分為3類，分別是生物性活性材料、惰性材料和仿生材料[3]。與宿主自身組織之間不會(huì)很少存在相互的生理作用，所以對(duì)宿主不存在較大的毒性不良反應(yīng)威脅，盡管對(duì)骨形成沒有直接刺激作用，但確是一種具有恢復(fù)組織功能、有效匹配并替換缺損組織的材料。生物惰性材料不具有骨誘導(dǎo)性和可降解性。

因此本文結(jié)合不同材料的優(yōu)缺點(diǎn)，分析了三種新型骨修復(fù)材料的優(yōu)缺點(diǎn)以及臨床效果，就生物惰性材料，生物仿生材料兩個(gè)材料進(jìn)行重點(diǎn)分析，探索了其不同的生物特性，研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，并由此提出相應(yīng)的改進(jìn)方案和未來的需求，發(fā)展方向。

2 生物惰性材料

2.1 常見惰性材料種類

生物惰性材料是指植入體內(nèi)后，與宿主自身組織之間不會(huì)很少存在相互的生理作用，所以對(duì)宿主不存在較大的毒性不良反應(yīng)威脅，盡管對(duì)骨形成沒有直接刺激作用，但確是一種具有恢復(fù)組織功能、有效匹配并替換缺損組織的材料[4]。在臨床骨修復(fù)的材料選擇中，主要的生物惰性材料類別是醫(yī)用陶瓷和醫(yī)用金屬兩種。

目前臨床應(yīng)用較成熟的是鈦及其合金，鈦的結(jié)構(gòu)近似骨組織，具有抗高載荷和良好的生物相容性。從前用的骨替代用金屬如不銹鋼等，其彈性模量大多很高，與骨之間彈性模量不匹配，出現(xiàn)“應(yīng)力屏蔽”現(xiàn)象。

陶瓷的抗磨損和抗壓性能強(qiáng)，生物相容性良好，但質(zhì)脆易碎裂。將金屬材料做參考和對(duì)比，生物惰性陶瓷的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)于植入物磨損率可得到有效控制。

2.2 鈦及其合金

鈦合金有良好的生物相容性和機(jī)械性能，且均優(yōu)于鈷鎳合金、不銹鋼等，不僅耐腐蝕，還有接近于人體骨的彈性模量，是人工關(guān)節(jié)材料的選擇之一[5]。由于鈦合金沒有生物活性屬性，所以長期骨修復(fù)效果不明顯。對(duì)鈦合金進(jìn)行表面改性能使鈦合金支架具有表面生物活性。

盡管鈦合金的應(yīng)用取得了許多成功，但這些材料仍然存在一些缺點(diǎn)；相比與其他材料，鈦合金的強(qiáng)度、耐磨性較低，而摩擦系數(shù)相對(duì)較高。此外鈦合金會(huì)釋放很多的金屬離子，從而影響人們的健康。

2.3 生物惰性陶瓷

人體骨骼是一種特殊的“壓電材料”，存在生物電現(xiàn)象以及壓電特性[6]。骨中的膠原纖維若發(fā)生斷裂，將引發(fā)相互滑動(dòng)現(xiàn)象，此時(shí)膠原蛋白分子間不對(duì)稱的狀態(tài)在臨床上被稱為骨的壓電效應(yīng)。相比非壓電材料，自然成骨細(xì)胞面對(duì)壓電材料的粘附能力更強(qiáng)。

臨床使用頻率較高的生物惰性陶瓷有兩種，氧化鋯陶瓷和氧化鋁陶瓷。氧化鋁陶瓷熔點(diǎn)高，有較好的傳導(dǎo)性、機(jī)械強(qiáng)度和耐高溫性，且耐磨性能極好；然而脆性大[7]。氧化鋯陶瓷常溫下韌性極佳，與氧化鋁相比具有更高的常溫強(qiáng)度，然而耐磨性和硬度欠佳。

具有較好生物活性的生物陶瓷材料在化學(xué)成分和組織結(jié)構(gòu)上與生物體有較高的相似度，在生物醫(yī)學(xué)工程板塊有著很好的應(yīng)用前景。未來將朝著生物陶瓷復(fù)合材料及工藝改進(jìn)增強(qiáng)韌性的方向發(fā)展。

3 生物活性材料

3.1 單一活性材料

因?yàn)樯锒栊圆牧媳旧聿痪邆涔墙M織生成刺激功效，且不具有生物降解性，在實(shí)際應(yīng)用中不能達(dá)到骨再生修復(fù)效果，因此人們致力研發(fā)了一種新型的生物活性骨修復(fù)材料。生物活性材料可激發(fā)細(xì)胞活性，實(shí)現(xiàn)組織再生，具體來說該材料可以借助酶解、水解等機(jī)制作用釋放活性物質(zhì)，以此來調(diào)節(jié)生物活性[8]。這種特殊的生物學(xué)作用，極其有利于人體組織的康復(fù)。在某些情況下，使用異體同種骨組織可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)橛屑膊鞑サ臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)，而合成材料和生長因子已知是較安全的解決辦法[9]。單一組分的生物活性材料以殼聚糖和透明質(zhì)酸為代表。

3.2 復(fù)合活性材料

在絕大部分具體應(yīng)用中，機(jī)體對(duì)材料性能的要求多樣且負(fù)責(zé)，單一結(jié)構(gòu)或單一組分的材料往往無法全部滿足。這種情況下就需要聯(lián)合多種材料，綜合不同材料在結(jié)構(gòu)和組分上的優(yōu)勢(shì)，以復(fù)合生物材料的形式更好的應(yīng)用于臨床人體受損組織修復(fù)中。復(fù)合生物活性材料以聚乳酸(PLLA)和磷酸三鈣為代表。

聚乳酸(PLLA)是一種生物相容性良好、可降解的聚合物，其最終降解產(chǎn)物是水和二氧化碳，不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生毒副作用。

相比于其他脂肪族聚酯，聚乳酸具有高機(jī)械強(qiáng)度、高模量、生物降解性、生物相容性、生物可吸收性、透明性、低毒性及易加工性。聚乳酸及其復(fù)合材料相比于應(yīng)用于骨損傷的傳統(tǒng)固定件金屬材料最為突出的優(yōu)勢(shì)有兩點(diǎn)，一是良好的生物降解性可以在人體代謝作用下被直接吸收，省去了組織愈合后需開展的手術(shù)；二是聚乳酸的強(qiáng)度在逐步降解過程中同步減弱，有效規(guī)避了應(yīng)力遮蔽，實(shí)現(xiàn)了更加顯著的骨修復(fù)效果。

機(jī)械強(qiáng)度高和強(qiáng)大的骨傳導(dǎo)性這兩大性能是磷酸三鈣最為突出的優(yōu)勢(shì)，正因如此其在眾多研究中常被用于自體骨替代物。多孔結(jié)構(gòu)是β-磷酸三鈣的特征之一，這為骨替代物從內(nèi)部獲取各種營養(yǎng)成分提供了順暢的渠道，尤其是可供生長因子、骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等通過，進(jìn)而在短時(shí)間內(nèi)完成新骨生成，臨床上表現(xiàn)出了良好的生物降解性、骨結(jié)合性與骨傳導(dǎo)性[10]。

4 生物仿生材料

4.1常見生物仿生材料

當(dāng)前，臨床上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種不同類型骨復(fù)合支架的應(yīng)用，不過部分材料在研究和臨床實(shí)踐深入的過程中凸顯了一些缺點(diǎn)，主要是缺乏生物活性、生物降解性低和機(jī)械性能不理想。為了讓移植到體內(nèi)的組織工程骨對(duì)組織順利發(fā)揮誘發(fā)、再生、替換的作用，促進(jìn)新骨形成，最好將仿生天然骨的細(xì)胞外基質(zhì)作為參照設(shè)計(jì)支架，為骨細(xì)胞提供一個(gè)有利于骨再生的生化仿生微環(huán)境，并一同阻止不良生理反應(yīng)發(fā)生。

4.2仿生礦化膠原材料

在生物礦化機(jī)理啟發(fā)作用下，仿生礦化學(xué)通過一系列人工操作合成了一種新的有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料，這種材料形狀多異、層次多樣、尺寸不一，有著多態(tài)性的特征，仿生礦化學(xué)還通過模擬生物礦化環(huán)境，研究有機(jī)分子調(diào)控礦物結(jié)晶的機(jī)制，希望能為不同的硬組織缺損修復(fù)提供具有醫(yī)用價(jià)值的臨床治療材料，深入研究?jī)?yōu)良組織工程材料。

清華大學(xué)材料學(xué)院王秀梅等人在此前的研究中呈現(xiàn)了一種仿生礦化膠原骨料，這種骨材料屬于納米級(jí)復(fù)合材料，因?yàn)槠渲苽溥^程是基于微納尺度展開的，通過模擬制作最小結(jié)構(gòu)單元的天然骨， 其被廣泛的應(yīng)用于臨床骨缺損修復(fù)的主要原因就是具良好的成骨活性[11]。

4.3 仿生活性涂層

近年來，相關(guān)研究者將視線聚焦到了電活性材料上，這是一種具有仿生電活性的醫(yī)用材料，不管是新骨生成還是細(xì)胞功能分化，都需要一個(gè)與之相匹配的電學(xué)微環(huán)境，而這類材料正好可以滿足這一環(huán)境條件。在鈦植入材料表面涂層中應(yīng)用BaTiO3 /P( VDF-TrFE)，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[12]，仿生電活性涂層材料表面和新骨結(jié)合緊密，骨結(jié)合率很高，涂層材料穩(wěn)定無降解；電活性涂層具有穩(wěn)定的壓電性能，且壓電常數(shù)接近生理量級(jí)。

5 需求和未來

5.1生物惰性材料降解特性及改進(jìn)

生物惰性材料雖然植入體內(nèi)后生物相容性良好，骨結(jié)合能力優(yōu)良，但是不能刺激新骨的生成，且本身不可降解，需再次手術(shù)取出[13]。鎂金屬及其合金可以克服上述缺點(diǎn)；鎂是人體中富含的物質(zhì)元素，其密度和彈性模塊與人體骨骼相似，且鎂金屬材料是可生物降解的，因此鎂是理想的金屬植入材料。但鎂作為醫(yī)療材料仍處于研究階段，因此，如果在臨床實(shí)踐中使用，在體外和體內(nèi)仍需要大量的安全評(píng)估數(shù)據(jù)。

5.2 生物活性材料性能不足及改進(jìn)

就目前報(bào)道情況而言，很少有兼具力學(xué)性能、適宜空隙尺寸、結(jié)構(gòu)層級(jí)豐富、生物降解性好的生物活性材料報(bào)道，因此研究工作重點(diǎn)依然是如何在保持孔隙結(jié)構(gòu)達(dá)標(biāo)、生物降解性不受影響的前提下實(shí)現(xiàn)支架機(jī)械性能強(qiáng)化。在多種植入支架中嘗試使用具有生物活性的復(fù)合材料，以此來提升臨床組織修復(fù)效果。

5.3 生物仿生材料礦化特性及改進(jìn)

這些年來，圍繞仿生礦化膠原展開的研究數(shù)不勝數(shù)，其結(jié)果都統(tǒng)一指向了一點(diǎn)，即該物質(zhì)具有良好的成骨誘導(dǎo)力和骨相容性。應(yīng)用于臨床的骨修復(fù)產(chǎn)品中，絕大部分都是由仿生礦化膠原為主要成分制作而成的，人體某些部位的骨修復(fù)需要滿足美學(xué)需求。且仿生膠原骨材料強(qiáng)度有待提高，既要滿足高孔隙率，又要保證力學(xué)強(qiáng)度。因此對(duì)于仿生礦化膠原骨材料，開發(fā)新的3D打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)多孔和致密骨材料的打印。

6 結(jié)論

本文通過總結(jié)目前常見的惰性、活性、仿生骨材料， 分析其優(yōu)缺點(diǎn)。其中生物惰性材料不具有生物活性，難以和生物組織形成牢固的結(jié)合；生物活性材料尚不能達(dá)到理想骨修復(fù)材料的標(biāo)準(zhǔn)。生物仿生材料模擬骨組織精妙的多分級(jí)礦化結(jié)構(gòu)，其組份，結(jié)構(gòu)和功能十分接近天然骨。未來的仿生礦化膠原骨材料將利用3D打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)高孔隙率和高力學(xué)強(qiáng)度并存。