運(yùn)動病客觀評價方法研究進(jìn)展

李聰聰張敏黃立桂劉玉輝陳學(xué)敏王小成*

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天臨床醫(yī)學(xué)中心（西安 710032）

2 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院空勤科（西安 710032）

3 空軍軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天衛(wèi)生學(xué)教研室（西安 710032）

4 聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（南昌 360104）

從傳統(tǒng)的陸地、海上、空中交通運(yùn)輸，到太空、深海等未知空間的探測，再到現(xiàn)實(shí)增強(qiáng)、虛擬現(xiàn)實(shí)和全息影像等新興的成像技術(shù)，都避免不了運(yùn)動病對人體產(chǎn)生的影響。有研究表明[1]，有59%的人在其一生中經(jīng)歷過暈車，且易感性存在性別和年齡差異。運(yùn)動病的發(fā)病機(jī)制以“神經(jīng)匹配不當(dāng)學(xué)說”最被廣泛接受，其診斷主要以運(yùn)動刺激暴露后的典型癥狀和體征為依據(jù)，易感性評估也多以針對運(yùn)動病史的問卷調(diào)查為主，通過客觀方法和指標(biāo)來評價運(yùn)動病的嚴(yán)重程度、易感特性及防治效果等僅是輔助手段。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入和技術(shù)手段的發(fā)展，建立在前庭神經(jīng)系統(tǒng)通路上的運(yùn)動病客觀評價方法和指標(biāo)不斷出現(xiàn)，為運(yùn)動病的研究，尤其是航空、航天、航海等特殊環(huán)境從業(yè)人員的醫(yī)學(xué)選拔鑒定提供了新的思路和方法。

1 基于前庭眼動通路的客觀評價

前庭眼動反射（vestibular ocular reflex，VOR）可通過眼球的運(yùn)動表現(xiàn)反映前庭感受器和神經(jīng)傳導(dǎo)通路的狀態(tài)，是前庭功能檢查的重要生理基礎(chǔ)。一些評估VOR功能的檢查在準(zhǔn)確性不斷提升的同時，檢查結(jié)果客觀化、定量化、可視化的特征也十分明顯，成為客觀評價運(yùn)動病的一個研究熱點(diǎn)。

1.1 視頻頭脈沖試驗(yàn)（video head impulse test，vHIT）

vHIT通過高頻快速的被動甩頭動作誘發(fā)VOR，經(jīng)計算機(jī)處理分析眼動和頭動在速度和時相上的匹配程度，獨(dú)立量化評估6個半規(guī)管的功能狀態(tài),可為提高疾病診斷準(zhǔn)確性提供更多信息[2]。Neupane等[3]比較了運(yùn)動病易感性不同人群間的vHIT參數(shù)，發(fā)現(xiàn)易感組3對半規(guī)管的VOR增益不對稱值顯著高于非易感組，并在易感個體中引出了補(bǔ)償性掃視，提示運(yùn)動病易感個體的雙側(cè)半規(guī)管敏感性不同并由中樞進(jìn)行了VOR補(bǔ)償。Zuma等[4]也通過vHIT對不同飛行小時數(shù)的飛行員進(jìn)行了檢查對比，在各半規(guī)管中尚未發(fā)現(xiàn)顯著差異，表明現(xiàn)役飛行員的前庭系統(tǒng)具有良好的高頻特性，其適應(yīng)能力可能存在限度，為特殊職業(yè)人群醫(yī)學(xué)選拔鑒定做了有益嘗試。

1.2 雙溫試驗(yàn)（caloric test）

雙溫試驗(yàn)是向外耳道內(nèi)灌注高于或低于體溫的水或氣體刺激水平半規(guī)管產(chǎn)生VOR，通過記錄分析眼動特征參數(shù)來評估雙側(cè)水平半規(guī)管的超低頻功能狀態(tài)。Fowler團(tuán)隊(duì)[5]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動病易感性與溫度刺激誘發(fā)眼震的慢動相速度顯著正相關(guān)，提示易感人群對于半規(guī)管刺激具有高反應(yīng)性，為運(yùn)動病易感性評估提供了客觀依據(jù)。一項(xiàng)針對航天運(yùn)動病易感性的研究表明[6]，上述差別同樣存在于易感與非易感組之間，半規(guī)管與耳石的功能狀態(tài)共同影響著航天運(yùn)動病的易感性。

2 基于前庭自主神經(jīng)通路的客觀評價

通過記錄分析人體生理參數(shù)評估運(yùn)動病的研究由來已久，且選擇的絕大多數(shù)指標(biāo)建立在前庭自主神經(jīng)通路之上。近年來，隨著儀器設(shè)備的升級和數(shù)據(jù)算法的改進(jìn)，前庭自主神經(jīng)反應(yīng)相關(guān)生理參數(shù)依舊是客觀評價運(yùn)動病的常用指標(biāo)。

2.1 皮膚電活動（electrodermal activity，EDA）

EDA主要由皮膚汗腺機(jī)能變化產(chǎn)生，包括基態(tài)的皮膚電導(dǎo)水平（skin conductance level，SCL）和瞬態(tài)的皮膚電導(dǎo)反應(yīng)（skin conductance responses，SCRs），可用來評估交感神經(jīng)的活動狀態(tài)。Gavgani等[7]研究視覺誘發(fā)運(yùn)動病（visually induced motion sickness，VIMS）時，通過計算不同暴露時間段SCRs的振幅均方根，發(fā)現(xiàn)前額EDA是VIMS惡心癥狀的生理關(guān)聯(lián)指標(biāo)。一項(xiàng)通過科里奧利加速度刺激誘發(fā)運(yùn)動病的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[8]，運(yùn)動病誘發(fā)組的EDA功率譜密度顯著高于對照組，且SCRs振幅與主觀惡心程度顯著相關(guān)。在對比達(dá)非那新（選擇性M3膽堿能受體拮抗劑）與東莨菪堿及安慰劑3者治療運(yùn)動病效果的研究中發(fā)現(xiàn)，前兩種藥物均能減少前額和手掌EDA，考慮與其中樞抗膽堿效應(yīng)以及直接作用于汗腺膽堿能受體有關(guān)，EDA被用于運(yùn)動病治療藥物的藥效學(xué)評價[9]。

2.2 心率變異性（heart rate variability，HRV）

HRV是相鄰心跳之間的時間間隔波動，可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）的功能平衡狀態(tài)。在一項(xiàng)針對暈海病的研究中，研究者通過韋爾奇周期圖法采集分析受試者HRV頻域參數(shù)，發(fā)現(xiàn)暴露于海上運(yùn)動刺激后，受試者整體高頻功率（high frequency，HF）升高、低高頻功率比（low frequency/high frequency，LF/HF）降低，上岸后恢復(fù)至基線水平，變化趨勢與Graybiel運(yùn)動病評分相對應(yīng)，可客觀反映暈海病的嚴(yán)重程度，考慮與海上航行低頻線性加速度過度刺激耳石器官產(chǎn)生交感抑制和迷走興奮有關(guān)[10]。Wang等[11]使用漢明窗函數(shù)法記錄分析前庭功能訓(xùn)練后LF和HF的變化特征，證實(shí)ANS低反應(yīng)狀態(tài)在運(yùn)動病非易感人群中持續(xù)時間更久，并與精氨酸血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）變化趨勢一致，可作為評估前庭功能訓(xùn)練效果的客觀依據(jù)。

2.3 體溫

體溫作為被最早用來評估運(yùn)動病的客觀指標(biāo)，已在運(yùn)動病研究領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。Nobel等[12]研究證實(shí)在常溫環(huán)境下，科里奧利加速度刺激誘發(fā)的運(yùn)動病可引起受試者直腸核心和皮膚平均溫度雙雙降低，體感溫度不適度增加，提示運(yùn)動病作為一種非熱因素參與了體溫的自主調(diào)節(jié)和行為調(diào)節(jié)。加拿大學(xué)者試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[13]，“異丙嗪+右旋苯丙胺”和“東莨菪堿+右旋苯丙胺”兩種聯(lián)合用藥方案治療運(yùn)動病，改善癥狀和抑制核心溫度下降的效果都優(yōu)于其他藥物單用或組合，為海上和寒區(qū)等特殊環(huán)境中的運(yùn)動病治療提出了新的策略。近期的一項(xiàng)動物試驗(yàn)證實(shí)[14]，敲除內(nèi)耳Ⅱ型毛細(xì)胞α9煙堿型乙酰膽堿受 體（α9 nicotinic acetylcholine receptor, α9-nAChR）基因的小鼠，運(yùn)動刺激暴露后腹腔核心與頭部皮膚溫度兩者下降的幅度均顯著小于野生對照組，為抗運(yùn)動病藥物研制提供了新的靶點(diǎn)選擇。

3 基于前庭皮質(zhì)通路的客觀評價

人類感知運(yùn)動環(huán)境并進(jìn)行空間定向需要在大腦皮質(zhì)水平處理感覺信號,大腦功能狀態(tài)評估技術(shù)手段的飛速發(fā)展，為運(yùn)動病中樞機(jī)制的研究帶來了新的契機(jī)。

3.1 腦電波（electroencephalogram，EEG）

EEG是大腦神經(jīng)細(xì)胞電生理活動在大腦皮層或頭皮表面的綜合表現(xiàn)，尤以無創(chuàng)的頭皮腦電波（scalp EEG）應(yīng)用廣泛。Chuang等[15]采集記錄受試者模擬乘車時的scalp EEG信號，對信號進(jìn)行獨(dú)立分量分析和主成分降維處理后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動區(qū)、頂葉及枕葉α和γ功率增高，且增高幅度與受試者主觀不適反應(yīng)程度相關(guān)，提示運(yùn)動病發(fā)病期間感覺沖突調(diào)節(jié)的神經(jīng)生理需求，涉及從外周感受器至皮質(zhì)中樞的整個神經(jīng)系統(tǒng)。一項(xiàng)評估反復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療Mal de Debarquement綜合征（MdDS）效果的研究表明[16]，治療后患者靜息狀態(tài)的scalp EEG信號左視區(qū)α功率增高、頂后葉β功率降低，表明上述腦區(qū)的空間信息處理受到抑制，可能是患者癥狀改善的潛在原因，為評價治療效果提供了客觀參考依據(jù)。

3.2 功能磁共振成像（functional magnetic reso‐nance imaging，fMRI）

fMRI利用磁振造影原理來反映神經(jīng)元活動，可呈現(xiàn)大腦精細(xì)結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，被廣泛用于神經(jīng)認(rèn)知科學(xué)研究。Toschi等[17]使用血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-func‐tional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）證實(shí)，VIMS導(dǎo)致右側(cè)紋外視皮層與前島葉、左側(cè)紋外視皮層與中扣帶之間的連通性增強(qiáng)，且前者連通性變化與HRV的LF/HF顯著相關(guān)，提示增強(qiáng)的腦區(qū)間聯(lián)系可能與受試者漸進(jìn)的主觀不適和自主神經(jīng)傳出改變有關(guān)，阻斷或減弱這種聯(lián)系可能是運(yùn)動病治療的一個干預(yù)目標(biāo)。英國科研團(tuán)隊(duì)研究受試者暴露于VIMS環(huán)境下的BOLD-fMRI發(fā)現(xiàn)[18]，受試者惡心評分的增加與左側(cè)杏仁核、右側(cè)尾狀核和雙側(cè)殼核的形態(tài)變化呈正相關(guān)，在VIMS易感組中存在一個涉及丘腦、扣帶回、尾狀核和伏隔核的大腦功能網(wǎng)絡(luò)，并通過機(jī)器學(xué)習(xí)建立了準(zhǔn)確率達(dá)82.1%的VIMS惡心易感性預(yù)測模型，為人工智能在運(yùn)動病客觀評價領(lǐng)域應(yīng)用做了非常有益的嘗試。

3.3 功能近紅外光譜成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）

fNIRS利用腦血流中氧合和脫氧血紅蛋白對不同波長近紅外光的吸收差異，來反映大腦神經(jīng)活動導(dǎo)致的血液動力學(xué)變化，為腦科學(xué)研究提供了全新的觀測手段。一項(xiàng)通過fNIRS評估VIMS的研究表明[19]，出現(xiàn)運(yùn)動病癥狀的受試者中，雙側(cè)半球頂顳區(qū)氧合血紅蛋白濃度增加，且與運(yùn)動病反應(yīng)程度相關(guān)，提示前庭皮質(zhì)在運(yùn)動病發(fā)病期間活動增強(qiáng)。Hoppes等[20]通過fNIRS檢測，對比分析暴露于視動環(huán)境中的受試者在有和沒有固視靶點(diǎn)時的大腦活動狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)有固視靶點(diǎn)時雙側(cè)額顳頂葉在緣上回的激活增強(qiáng)，提示固視可能抑制了受試者的視動性眼球震顫，大腦皮層要對眼球運(yùn)動和視動信息進(jìn)行更強(qiáng)大的處理，導(dǎo)致該區(qū)域氧合血紅蛋白濃度增加，為在前庭康復(fù)中使用固視靶點(diǎn)進(jìn)行視動訓(xùn)練提供了初步證據(jù)。

4 其他客觀評價方法

建立在其他前庭神經(jīng)系統(tǒng)通路上的檢查方法豐富了運(yùn)動病客觀評價的方法手段，而運(yùn)動病基因水平的相關(guān)研究更是為其追本溯源提供了可能。

4.1 前庭誘發(fā)肌源性電位（vestibular evoked myo‐genic potentials，VEMPs）

VEMPs是由強(qiáng)聲、振動或電刺激等誘發(fā)的一種由前庭系統(tǒng)介導(dǎo)的短潛伏期肌電反應(yīng)，包括頸肌前庭誘發(fā)肌源性電位（cervical vestibular evoked myogenic potentials，cVEMPs）和眼肌前庭誘發(fā)肌源性電位（ocular vestibular evoked myogenic potentials，oVEMPs）。cVEMPs是一種抑制性電位，反映球囊和前庭下神經(jīng)功能；oVEMPs是一種興奮性電位，反映橢圓囊和前庭上神經(jīng)功能[21]。Singh等[22]研究者比較運(yùn)動病易感與非易感組的VEMPs參數(shù)發(fā)現(xiàn)，前者具有更高的電位誘發(fā)閾值和非對稱率，得出耳石器功效較低及雙側(cè)功能不對稱可能是運(yùn)動病病因的結(jié)論。Fowler等[23]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動病易感人群的cVEMPs波幅高于非易感人群，提示感知垂直方向運(yùn)動的球囊功能狀態(tài)與運(yùn)動病發(fā)生相關(guān)；Xie等[24]雖未得出oVEMPs檢測結(jié)果與運(yùn)動病易感性相關(guān)的結(jié)論，但也發(fā)現(xiàn)了易感人群oVEMPs非對稱率增大的趨勢。除了VEMPs閾值和波幅參數(shù)，有研究還發(fā)現(xiàn)[25]cVEMPs的p13波潛伏期可作為東莨菪堿治療運(yùn)動病藥物代謝動力學(xué)評價的神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)，拓展了VEMPs作為客觀檢查方法在運(yùn)動病防治領(lǐng)域的應(yīng)用。

4.2 動態(tài)姿勢描記（computerized dynamic pos‐turography，CDP）

CDP是一種量化評估人體如何利用感覺和運(yùn)動系統(tǒng)維持姿勢平衡的方法，尤以感覺統(tǒng)合試驗(yàn)（sensory organization tests，SOTs）應(yīng)用廣泛。SOTs可通過不同的測試條件，識別平衡障礙源于視覺、前庭覺和本體覺哪種感覺系統(tǒng)。Alharbi等[26]使用沉浸式虛擬現(xiàn)實(shí)CDP對運(yùn)動病易感性不同人群間的姿勢穩(wěn)定性進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動病易感人群過度依賴視覺維持姿勢穩(wěn)定。一項(xiàng)針對暈船適應(yīng)性的縱向研究表明[27]，在反復(fù)暴露于海上航行長達(dá)12個月的人群中，SOTs中的前庭覺分量先下降后又高于基線，提示在暴露于航海環(huán)境之初，視覺和本體覺對于保持身體平衡的權(quán)重增加，隨著航行時間的延長產(chǎn)生前庭適應(yīng)，姿勢控制對于前庭輸入信息的依賴程度增加，SOTs為前庭習(xí)服和前庭功能訓(xùn)練效果評估提供了參考。

4.3 遺傳學(xué)檢驗(yàn)

基因檢測技術(shù)的發(fā)展使人們對疾病的診斷和治療有了新的進(jìn)展，也開拓了運(yùn)動病研究新的領(lǐng)域。美國科研團(tuán)隊(duì)對基因測序公司數(shù)據(jù)庫中的80494個樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（ge‐nome-wide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)[28]，35個單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)與運(yùn)動病易感性在全基因組水平顯著相關(guān)，其中許多SNP位點(diǎn)涉及保持平衡和眼、耳、顱骨發(fā)育，其他SNP位點(diǎn)則可能通過與神經(jīng)系統(tǒng)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)或缺氧有關(guān)的鄰近基因來影響運(yùn)動病，為其病因?qū)W研究提供了線索。近期，Peddareddygari等[29]對一個多名成員患有偏頭痛、眩暈癥和運(yùn)動病的家系基因組進(jìn)行連鎖分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動病易感基因定位于4號染色體、對數(shù)優(yōu)勢比（logarithm of the odd score，LOD score）為 2.09，表明運(yùn)動病易感人群具有特定的遺傳特征。一項(xiàng)研究人體暴露于拋物線飛行后內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system，ECS）活動狀態(tài)的試驗(yàn)，通過逆轉(zhuǎn)錄和實(shí)時定量PCR檢測受試者白細(xì)胞大麻素1型受體（cannabi‐noid receptor 1，CB1R）與2型受體（cannabinoid re‐ceptor 2，CB2R）基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)[30]，運(yùn)動病易感人群CB1R基因mRNA表達(dá)率在拋物線飛行后顯著降低，而非易感人群無明顯變化，提示運(yùn)動病易感性不同人群的ECS對于應(yīng)激反應(yīng)存在差異，為研究運(yùn)動病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療提供了新的視角。

5 結(jié)語

雖然客觀評價運(yùn)動病還存在不少問題，例如基礎(chǔ)研究尚無大的突破、方法和標(biāo)準(zhǔn)還沒統(tǒng)一、現(xiàn)有方法敏感性和特異性仍需驗(yàn)證、混雜因素和個體差異不易控制等，但其在運(yùn)動病研究領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷拓展，加之運(yùn)動病在特殊職業(yè)人群醫(yī)學(xué)選拔鑒定中的特殊地位，客觀評價運(yùn)動病將會是今后發(fā)展的方向。并且隨著運(yùn)動病基礎(chǔ)研究的深入和人工智能、網(wǎng)絡(luò)通信、智能穿戴等技術(shù)的升級革新，以客觀評價為基礎(chǔ)的運(yùn)動病“誘發(fā)-識別-防治-評估”一體化系統(tǒng)的出現(xiàn)，將會為運(yùn)動病防治開辟新的天地。