兒童煙霧病的治療進展

孫寧 馬驍 魏中南 張慶江 崔華雷

煙霧病是一種病因尚不明確、逐漸進展、以腦血管閉塞為主要表現(xiàn)的疾病，為小兒和成年人出現(xiàn)腦卒中癥狀的重要原因之一，煙霧病患兒占兒童腦卒中的6%～10%[1]。煙霧病在東亞地區(qū)（如日本）的發(fā)病率最高，其典型的特發(fā)性煙霧病發(fā)病率為0.35/10萬～0.54/10萬[2，3]，而歐洲及美國的發(fā)病率大約為日本的1/10[4]。文獻報道煙霧病以女性居多，女性患者為男性患者的兩倍[5]。煙霧病的特征：頸內(nèi)動脈末梢以及大腦中動脈、大腦前動脈近端逐漸變窄，并最終閉塞，同時顱底狹窄/閉塞的頸內(nèi)動脈所屬的腦供血區(qū)出現(xiàn)細小血管擴張，形成了“煙霧動脈”，這些煙霧動脈穿過基底神經(jīng)節(jié)與丘腦，并向變得狹窄的血管遠端導致缺血的大腦組織提供側(cè)枝血流。目前為止，煙霧病的發(fā)病機理和病因尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、其他疾病等因素相關(guān)。煙霧病患兒一般病情較重，出現(xiàn)嚴重的腦缺血或腦出血，遺留永久性的神經(jīng)系統(tǒng)損害，對發(fā)育、學習和生活造成嚴重影響[5～8]。因此在癥狀輕微的早期階段明確診斷、給予及時適當?shù)氖中g(shù)治療對兒童煙霧病患兒至關(guān)重要[9]。目前手術(shù)治療是主要的治療方法，藥物治療還處在緩解癥狀和繼續(xù)研發(fā)階段。

1 藥物治療

目前，臨床上尚無藥物能夠逆轉(zhuǎn)或阻斷煙霧病動脈管壁的病理改變，起到預防或治療煙霧病的作用。但是阿司匹林和鈣通道阻滯劑為主的一些藥物，在緩解煙霧病癥狀的治療中起到了一定作用。

1.1 阿司匹林煙霧病患兒動脈逐步發(fā)展為嚴重狹窄，可能會引起微血栓形成，是導致腦梗死的始動因素[5，7，8]。為避免血栓形成引起煙霧病患兒缺血性癥狀，患兒需每天服用阿司匹林。6歲以下患兒每天最多口服80mg；至青春期劑量可以逐漸增加，最大每天可口服300mg，同時需要密切監(jiān)測患兒服藥的副作用，如出現(xiàn)皮膚瘀紫、黏膜出血和胃腸道刺激癥狀，則要根據(jù)個體情況調(diào)整阿司匹林的劑量。

1.2 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑可以有效緩解煙霧病患兒的某些癥狀，如短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或頭痛，但具體機制尚不清楚[8]。鈣通道阻滯劑舒張血管平滑肌的作用可能有利于側(cè)枝循環(huán)供血，從而降低煙霧病患兒TIA的發(fā)生頻率和嚴重程度。另外，鈣離子通道阻滯劑抗偏頭痛的作用，可能在煙霧病患兒出現(xiàn)頑固性頭痛時發(fā)揮一定的作用。

1.3 其他目前正在研究的具有潛在合理性的藥物主要有：①血管生成因子類藥物。這類研究期望血管生成因子能在腦組織局部誘導新血管形成，增加側(cè)枝循環(huán)；有報道，煙霧病患兒體內(nèi)血管生成因子（如bFGF）水平升高，尤其是腦脊液中bFGF含量升高，能增強顱外來源新血管的形成和向腦內(nèi)生長，增強間接和直接血運重建技術(shù)的效果[10]。②基因治療。這類研究以與煙霧病相關(guān)的遺傳基因為目標靶點，進行精準治療，但還處在實驗室研究階段。如果研制成功，這些新藥物可能抑制煙霧病患兒病程進展或改善其預后。

2 外科治療

煙霧病的外科治療有多種手術(shù)方法，在煙霧病的治療中均得到了成功運用，可增加閉塞的頸動脈遠端腦血流量，取得了較好的效果。但是由于病例分散、各研究單位總病例數(shù)少，較難開展隨機對照試驗，證實哪些手術(shù)方法可顯著改善患兒的腦功能。目前已有的關(guān)于血運重建手術(shù)后長期隨訪的研究結(jié)果表明，外科血運重建手術(shù)可改善煙霧病患兒腦血流動力學，并降低隨后發(fā)生缺血事件的發(fā)生率。在接受外科血管重建術(shù)治療的癥狀性煙霧病患兒中，術(shù)后TIA迅速減少或消失，腦卒中也很少復發(fā)[11，12]。

2.1 手術(shù)時機手術(shù)治療是煙霧病的有效干預手段，一般建議對病程中出現(xiàn)癥狀復發(fā)或病情進行性加重和腦灌注儲備低的患兒盡早進行血運重建手術(shù)，甚至建議確診的煙霧病患兒尚未出現(xiàn)更多的缺血性癥狀時[5，8]，在院同期進行手術(shù)治療，避免因等待手術(shù)時間過長發(fā)生腦卒中，從而出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)障礙等不良后果。相反，在腦梗死發(fā)生之前進行血運重建手術(shù)，患有TIA的煙霧病患兒常常能獲得良好的預后，不僅如此，早期診斷和及時血運重建手術(shù)，對于獲得良好的長期預后和改善智力也至關(guān)重要[9]。如果患兒已經(jīng)出現(xiàn)與腦卒中發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)功能障礙，則應(yīng)根據(jù)其他腦皮質(zhì)區(qū)域是否還存在發(fā)生腦卒中的可能性，以及患者神經(jīng)功能損害是否會進一步加重來決定是否進行手術(shù)。

在考慮手術(shù)時，腦血管造影對決定手術(shù)及方案具有關(guān)鍵作用，確定患兒需要手術(shù)的標準為：①顱內(nèi)頸內(nèi)動脈的遠端部分，以及大腦前動脈和大腦中動脈近端部分狹窄或閉塞；②在狹窄或閉塞的血管附近的動脈期顯示異常的血管網(wǎng)絡(luò)；③雙側(cè)受累；有以上典型煙霧病血管造影結(jié)果的患兒可以直接準備手術(shù)治療[13]；④如果煙霧病患兒有癥狀，但血管造影顯示煙霧病并不典型，則需要進行CBF檢測，如SPECT與乙酰唑胺試驗，尋找腦灌注儲備減少的證據(jù)作為手術(shù)治療的依據(jù)。

2.2 外科治療方案研究發(fā)現(xiàn)，穿過顱骨、硬腦膜和蛛網(wǎng)膜的手術(shù)方式可以形成腦皮質(zhì)的側(cè)枝血供[5，8]。血運重建手術(shù)目的在于向皮質(zhì)灌注不足區(qū)域增加側(cè)枝血供，防止進一步的缺血性損傷，大多數(shù)術(shù)式使用頸外動脈分支作為供血血管，衍生出許多手術(shù)方式和技術(shù)，并且已經(jīng)成熟運用。但目前尚無用于治療兒童煙霧病的標準化的手術(shù)方法，實際治療中使用最多的手術(shù)策略是多種術(shù)式組合的方法[11～14]。

血運重建手術(shù)有直接旁路手術(shù)（Direct bypass）、間接旁路手術(shù)（Indirect bypass）、聯(lián)合旁路手術(shù)，后者又可分為間接和直接聯(lián)合的旁路手術(shù)（Indirect combined with direct procedures，I+D）以及間接之間再聯(lián)合的旁路手術(shù)（Multiple combined indirect procedures，MCI）。

直接旁路手術(shù)術(shù)式包括顳淺動脈-大腦中動脈搭橋手術(shù)、顳淺動脈-大腦前動脈搭橋手術(shù)、枕動脈-小腦上動脈搭橋手術(shù)、腦膜中動脈-大腦中動脈搭橋手術(shù)等，其中以顳淺動脈-大腦中動脈搭橋手術(shù)最為常用。直接旁路手術(shù)提供了所有血運重建術(shù)中最大的術(shù)后即刻血流，避免了間接旁路手術(shù)后在新生血管生長期間（2～3個月）發(fā)生腦卒中的可能，并且對頭皮組織的解剖層次影響最小，遠期效果最好。但在青春期前的兒童中應(yīng)用會遇到困難，5～12歲兒童顳淺動脈和大腦中動脈直徑小、管壁菲薄，成功完成吻合操作難度大；另外手術(shù)時臨時阻斷顳淺動脈、大腦中動脈有可能誘發(fā)腦卒中；大腦中動脈近心端完全閉塞者術(shù)后大腦中動脈區(qū)域仍會存在供血不足等[15，16]。

間接旁路手術(shù)是將不同層次的顱骨外軟組織與腦表面貼敷，待兩者之間生長出新的煙霧血管為腦組織供血。具體術(shù)式包括：腦-顳肌貼敷（Encephalomyo-synangiosis，EMS）、腦-硬腦膜貼敷（Encephaloduro-synangiosis，EDS）、腦-帽狀腱膜（骨膜）貼敷[Encephalo-galeo（periosteal）-synangiosis, EGS]、腦-動脈貼敷（Encephalo-arterio-synangiosis, EAS）、腦-硬腦膜-動脈貼敷（Encephalo-duro-arteriosynangiosis，EDAS）等。

間接旁路手術(shù)之間還可以聯(lián)合使用，如腦-肌肉-動脈貼敷（Encephalo-myo-arterio-synangiosis，EMAS）、腦-硬腦膜-動脈-肌肉貼敷（Encephaloduro-arterio-myo-synangiosis, EDAMS）、腦-帽狀腱膜（骨膜）-顳肌貼敷[Encephalo-galeo（periosteal）-myo-synangiosis，EGMS]、腦-硬腦膜-帽狀腱膜（骨膜）-顳肌貼敷[Encephalo-duro-galeo（periosteal）-myo-synangiosis，EDGMS]等，具體組合方式要根據(jù)患者的頭部組織特性來選擇。另外，大網(wǎng)膜移植貼敷（Omental transplantation, OT）、多處鉆孔手術(shù)（Multiple burr holes, MBH）也屬于間接旁路手術(shù)。間接技術(shù)的優(yōu)點是術(shù)式相對簡單，缺點是術(shù)后不能立即提供有效血供，需要2～3個月后才能生長出新的吻合血管，穩(wěn)定地為腦組織供血，在此期間還有發(fā)生缺血性腦卒中的風險[17～20]，另外對頭部組織的解剖結(jié)構(gòu)影響也相對較大。

3 不同旁路手術(shù)的特點

3.1 STA-MCA搭橋手術(shù)直接（吻合）旁路技術(shù)，如STA-MCA，主要取決于供體血管的通暢性和適用性，是治療煙霧病最早采用的血管重建方法[14]，這種方法提供了所有血運重建術(shù)中最大的即刻側(cè)枝血流，并且具有較好的血管造影和臨床結(jié)果。STA-MCA吻合術(shù)具有改善煙霧病癥狀、血管造影滿意、增加CBF的效果，此外STA-MCA吻合術(shù)對之前間接血運重建術(shù)失敗的患者也有效[21]。雖然該方法與間接血運重建術(shù)相比，在為缺血性腦區(qū)域提供即刻高流量血運上具有明顯優(yōu)勢，但也存在一定的局限性，使其在兒童中的應(yīng)用受到限制。首先，兒童中STA和MCA直徑小，在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，使其很難成功地完成吻合，進而提供有意義的血流。其次，術(shù)中卒中的風險與吻合術(shù)所需的暫時性MCA閉塞時長、STA遠端與皮質(zhì)動脈之間已有的硬腦膜吻合可能發(fā)生的損害有關(guān)。再次，除非近端MCA系統(tǒng)相對完整，通過STA-MCA旁路可以到達整個MCA區(qū)域的血流量非常有限[22]。在實際運用中，STA-MCA旁路技術(shù)經(jīng)常與間接技術(shù)（如EMS）聯(lián)合，顳肌部分游離的內(nèi)表面貼敷于多個蛛網(wǎng)膜開口的腦表面。提示單獨采用STA-MCA旁路方法在某些煙霧病患兒中不能為缺血的腦組織提供足夠的側(cè)枝血供。

3.2 EDASEDAS是最常用于治療兒童煙霧病的間接（非吻合）血管重建技術(shù)。在這項技術(shù)中，完整的STA，通常是頂葉STA分支，或其他頭皮供體動脈如STA的前分支，外膜被縫合到沿橢圓形顱骨開顱長徑方向的硬腦膜線性開口中，盡管該技術(shù)效果良好，但存在術(shù)后即刻側(cè)枝血流量不足、術(shù)前缺血癥狀持續(xù)存在的缺點。然而，兒童煙霧病從EDAS獲得的側(cè)枝數(shù)量和臨床收益方面，與STA-MCA旁路聯(lián)合EMS的方法相似[23]。

3.3 組織貼敷和血管新生另一種廣泛使用的間接血運重建術(shù)為貼敷手術(shù)，這項技術(shù)是對EDAS方法的改進，可用于治療兒童和成人煙霧病，主要有以下幾種術(shù)式。

3.3.1 顳肌、帽狀腱膜貼敷 將供體頭皮下軟組織，如顳肌、帽狀腱膜與打開的硬腦膜縫合并覆蓋在腦表面，使兩者直接接觸，為血管新生提供條件[24]。一項回顧性研究評估了143例煙霧病患兒顳肌貼敷手術(shù)效果，平均隨訪5.1年，結(jié)果顯示接受貼敷治療的患兒未再發(fā)生卒中和TIA，并且具有良好的長期預后，證實了間接血運重建可以預防患兒病情惡化,該研究發(fā)現(xiàn)貼敷手術(shù)后的195個患兒腦半球中，MCA供血區(qū)域2/3循環(huán)充盈良好者占65%，1/3充盈良好者占25%，而且患兒均有良好的神經(jīng)功能[5]。

3.3.2 OT 大網(wǎng)膜顱內(nèi)移植是從腹腔將完整的網(wǎng)膜瓣置于大腦表面[25]。該術(shù)式通常用在直接或其他間接手術(shù)后未能緩解缺血癥狀的患者中，尤其是貼敷于其他術(shù)式無法重建血運的額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)表面，現(xiàn)在已很少使用。

3.3.3 MBH MBH技術(shù)是用于治療煙霧病的另一種間接技術(shù)[24]，該技術(shù)已與其他技術(shù)結(jié)合使用，如STA-MCA直接搭橋、EMS、EDAS等，以提供側(cè)枝供血，尤其是對額葉和枕葉等區(qū)域。有研究報道，14例患者（24個腦半球）進行雙側(cè)冠狀頭皮切口，頭皮瓣向前和向后大范圍牽拉，露出額、頂、顳和枕，然后在多個部位鉆孔，打開硬腦膜、蛛網(wǎng)膜，將骨膜和皮瓣覆蓋，術(shù)后8～12個月血管造影顯示側(cè)枝充盈良好，無腦缺血事件發(fā)生[26]。

4 小結(jié)

煙霧病雖然相對少見，但卻是兒童腦卒中的公認病因，對于表現(xiàn)為腦缺血癥狀患兒，特別是癥狀多發(fā)生在體力消耗、過度換氣或哭泣時，必須在鑒別診斷中加以重視。如果不及時手術(shù)治療，病情將進展并可能導致永久神經(jīng)系統(tǒng)損害。臨床醫(yī)生對大多數(shù)煙霧病患兒應(yīng)推薦血運重建手術(shù)治療，雖然沒有治療兒童煙霧病的標準化手術(shù)方法，但多種手術(shù)方法組合使用，更為合理。今后需要進一步的研究探討兒童煙霧病的病因、發(fā)病機制、更便捷的診斷方法和更有效的治療方案，以改善煙霧病患兒的長期預后。