近視防治相關(guān)研究進(jìn)展

秦方園 翟亞萍 王麗婭

作者單位：河南省人民醫(yī)院眼科，河南 鄭州 450000

近視是一種常見的屈光不正。大多數(shù)人認(rèn)為其只是簡單的屈光不正，可以通過佩戴眼鏡或者屈光手術(shù)進(jìn)行矯正。事實(shí)上，近視是一種眼部疾病，其特征是眼軸異常伸長，并且無法通過光學(xué)鏡片和屈光手術(shù)治愈。近視的并發(fā)癥較多，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致失明。近期的一項(xiàng)薈萃分析預(yù)估，2050年全球近一半人口將患近視，其中10%將會發(fā)展成為高度近視[1]。隨著近視的患病率不斷增加，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一個(gè)重要問題[2]。尤其是學(xué)齡期兒童，發(fā)病越早越容易進(jìn)展為高度近視[3]。近視對公眾健康有很大影響，因近視致盲的患者會給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，而且失明對患者心理影響巨大。因此制定干預(yù)措施，預(yù)防近視以及控制近視進(jìn)展、防止近視患者發(fā)展成為高度近視很有必要?，F(xiàn)對近視的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病原因、預(yù)防及治療方法等進(jìn)行綜述。

1 近視的定義

近視最常見的診斷標(biāo)準(zhǔn)是球鏡度≤-0.5D。測量屈光不正的標(biāo)準(zhǔn)是睫狀肌麻痹屈光，尤其是兒童必須在麻痹睫狀肌后進(jìn)行驗(yàn)光[4]。兒童的眼睛調(diào)節(jié)能力很強(qiáng)，檢測中容易出現(xiàn)“假性近視”[5]。因此，如果在不進(jìn)行睫狀肌麻痹的情況下為兒童驗(yàn)光，會造成屈光度被高估-1D～-2D[6]。高度近視一般定義為屈光度≤-6D，也有部分研究將其定義為≤-5D[1，7]。此外還有學(xué)者使用眼軸長度判斷近視，一般近視患者眼軸長度≥24mm，高度近視患者眼軸長度≥26mm[8]。

2 近視的病因

根據(jù)近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，近視是遺傳和環(huán)境多重因素作用的結(jié)果[9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，環(huán)境因素如近距離工作和閱讀對近視的發(fā)展起著重要作用[10]。近視在城市更常見，且與受教育程度呈正相關(guān)[11]。Wiesel 等[12]與Raviola 等[13]首次在動物模型誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性近視，他們在猴子的一只眼睛上放置了一塊半透明的幕布，結(jié)果導(dǎo)致了猴子高度近視。因此，模糊圖像會導(dǎo)致眼睛生長信號的改變。人和動物實(shí)驗(yàn)均證明環(huán)境因素在近視的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。但是人口學(xué)研究顯示遺傳因素亦在近視的發(fā)生發(fā)展中起作用[14]。父母都近視，孩子的近視發(fā)病率就會增高[15]。因此，環(huán)境和遺傳因素兩者都與近視的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，但這些因素是獨(dú)立作用還是以某種形式相互作用尚不清楚。為此，Tkatchenko 等[16]觀察了三種因素，年齡、閱讀時(shí)長和APLP2 基因位點(diǎn)的遺傳突變，發(fā)現(xiàn)與閱讀時(shí)間少的兒童相比，閱讀時(shí)間長和具有近視APLP2 基因的兒童更容易發(fā)生近視；相反，攜帶正常APLP2基因的兒童在高閱讀量下也未發(fā)生近視。為了證實(shí)此發(fā)現(xiàn)，他們研究了APLP2 基因敲除小鼠的眼睛屈光發(fā)育，發(fā)現(xiàn)APLP2 基因與小鼠視覺體驗(yàn)有關(guān)，論證了基因-環(huán)境相互作用在近視發(fā)展中的作用。但是，近視的發(fā)生發(fā)展機(jī)制還需要更多更深入的研究。

3 近視的預(yù)防手段

3.1 增加戶外活動時(shí)間一直以來戶外活動被認(rèn)為是預(yù)防近視的一個(gè)重要因素[17]。一篇薈萃分析顯示，戶外活動時(shí)間越長近視的患病率越低。兒童每在戶外多活動1 小時(shí)，近視的患病率就會降低2%[18]。戶外活動有助于預(yù)防近視的機(jī)理尚不清楚，有研究認(rèn)為與光線有關(guān)[19]。目前比較認(rèn)同的理論是“光-多巴胺”假說。此理論認(rèn)為戶外活動期間增強(qiáng)光照強(qiáng)度可以刺激視網(wǎng)膜釋放多巴胺，從而抑制眼軸的伸長[20]。但光線應(yīng)以可見光為主，避免紫外線的照射。戶外活動有效時(shí)長、光照強(qiáng)度對近視的保護(hù)作用目前還在調(diào)查研究中。

3.2 減少近距離工作時(shí)間研究證實(shí)長時(shí)間近距離工作如閱讀、寫作、使用電腦等是近視發(fā)病率顯著增加的原因[21]。一項(xiàng)薈萃分析顯示近距離工作時(shí)間越長近視發(fā)生率越高。近距離工作每周增加1小時(shí)，近視的發(fā)病率就會增加2%[22]。因此近距離工作是近視的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。雖然近距離工作對于學(xué)習(xí)來說不可避免，但可以通過間斷休息和減少近距離閱讀來降低近視的發(fā)病率。

4 近視的治療方法

Brennan 等[23]報(bào)道近視進(jìn)展降低33%將會減少73%-5D 以上近視的發(fā)生，如果降低能達(dá)到50%，-5D 以上的近視可減少90%。Bullimore 等[24]研究了21 000 名50 歲以上老年人近視性黃斑病變患病率，發(fā)現(xiàn)近視度數(shù)每增加1D，近視性黃斑病變的患病率增加 67%。近視度數(shù)超過5D，近視性黃斑病變患病率大幅升高。兒童時(shí)期做好近視防控，未來因近視性黃斑病變導(dǎo)致視力損害的人口將會減少數(shù)千萬。

4.1 治療近視的藥物

4.1.1 阿托品 低濃度阿托品可減緩近視的進(jìn)展，Yam 等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，納入438 名4～12 歲、近視度數(shù)1.0D 以上的兒童，第1年隨機(jī)接受每日1 次阿托品，濃度分別為0.05%、0.025%、0.01% 或安慰劑治療。第2年安慰劑組的兒童接受 0.05%的阿托品，而 0.05%、0.025%和0.01%的阿托品組兒童繼續(xù)采用相同的方案。在兩年期間，阿托品組的平均進(jìn)展度數(shù)分別為（0.55±0.86）D、（0.85±0.73）D 和（1.12±0.85）D。第1年安慰劑組近視進(jìn)展在更換為0.05%阿托品后顯著降低，第2年為0.18 D，而第1年為0.82D，眼軸增長第2年為0.15mm，第1年為0.43mm，且0.05%阿托品的療效是0.01%阿托品的2 倍。

目前對于阿托品治療近視的作用機(jī)制有三種推測：①阿托品與視網(wǎng)膜無長突細(xì)胞上的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體結(jié)合，后者釋放的多巴胺可能抑制了眼睛的生長[26]。這與近視動物模型研究結(jié)果一致。近視動物模型猴視網(wǎng)膜多巴胺的合成、儲存和代謝明顯下降[27]。②阿托品可以直接作用于鞏膜，減少鞏膜的重塑和伸長。研究人員使用形覺剝奪的雛雞為實(shí)驗(yàn)對象，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性近視模型后鞏膜的 DNA 合成和粘多糖生成增多[28]，而使用阿托品后可以降低其水平[29]。③阿托品可能通過減少炎癥反應(yīng)來控制近視進(jìn)展。Lin 等[30]研究形覺剝奪的倉鼠近視模型發(fā)現(xiàn)，一些炎癥因子如NF-κB、IL-6 和TNF-α增加，而使用阿托品后這些炎癥因子水平降低，近視也得到了控制。

4.1.2 7-甲基黃嘌呤 一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)觀察了口服7-甲基黃嘌呤對近視的進(jìn)展和眼軸長度的影響[31]，研究者將近視兒童分為兩組：一組連續(xù)兩年每天口服7-甲基黃嘌呤；另一組第1年口服安慰劑，第2年口服7-甲基黃嘌呤。兩組停止服藥后均隨訪1年。研究第1年結(jié)束后，服用7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組近視進(jìn)展率顯著降低。第2年兩組均服用7-甲基黃嘌呤，近視進(jìn)展率較第1年均明顯降低，且服用 7-甲基黃嘌呤組較安慰劑組24 個(gè)月后眼球軸向生長率降低。且研究期間無服用藥物的副作用報(bào)告，說明口服 7-甲基黃嘌呤治療兒童近視安全有效。

7-甲基黃嘌呤是一種腺苷受體拮抗劑，有研究認(rèn)為腺苷激活了視網(wǎng)膜色素上皮的腺苷 A2 受體，提高了視網(wǎng)膜的靜息電位[32]。高度屈光不正的患者容易出現(xiàn)視網(wǎng)膜電生理的異常，給予 7-甲基黃嘌呤可能會緩解[33]。

4.1.3 酮咯酸氨丁三醇 酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，基于近視的慢性炎癥假說，抗炎藥物有可能會遏制近視的進(jìn)展。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，與非過敏性結(jié)膜炎兒童相比，過敏性結(jié)膜炎兒童的近視發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)更高[34]。此外，一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明酮咯酸氨丁三醇可以通過減少雛雞眼睛的軸向生長減緩近視的進(jìn)展[35]。

控制近視進(jìn)展一直缺乏有效藥物，且藥物開發(fā)一直是基于零星的、偶然的發(fā)現(xiàn)，缺乏系統(tǒng)的方法，因此很多藥物療效不佳或者副反應(yīng)大，限制了其臨床應(yīng)用。隨著近視信號通路研究的深入和全基因組學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)一種新的篩選治療近視藥物的方法。藥物基因組學(xué)方法結(jié)合全基因組基因表達(dá)譜、基因圖譜、利用前沿生物信息學(xué)重建信號通路、利用因果網(wǎng)絡(luò)分析識別新的藥物靶點(diǎn)，已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果[36]。這一新技術(shù)在不久的將來可能為控制近視藥物的研發(fā)提供一個(gè)強(qiáng)大的平臺。

4.2 多焦點(diǎn)眼鏡動物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果為使用多焦點(diǎn)眼鏡控制近視提供了理論依據(jù)[37]。視網(wǎng)膜周邊近視性離焦能延緩近視進(jìn)展，而遠(yuǎn)視性離焦能促進(jìn)近視進(jìn)展[38]。Chamberlain 等[39]的一項(xiàng)為期3年的軟性多焦點(diǎn)角膜接觸鏡對近視控制的臨床實(shí)驗(yàn)，共納入了144 名8～12 歲近視兒童，對比多焦點(diǎn)軟鏡與普通軟鏡的近視控制效果。結(jié)果多焦點(diǎn)軟鏡組近視度數(shù)延緩達(dá)59%，眼軸增長延緩達(dá)52%。在3年的臨床研究中并未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無感染性角膜炎。此外，Lam 等[40]為了驗(yàn)證一種特殊設(shè)計(jì)的離焦框架眼鏡DIMS 的近視控制效果，進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，研究對象共160 名，平均年齡10 歲，近視度數(shù)約-3.0D，結(jié)果離焦框架眼鏡組近視控制效果為60%。此外，一項(xiàng)多焦點(diǎn)眼鏡控制近視進(jìn)展的薈萃分析表明，治療效果在治療開始的6～12 個(gè)月內(nèi)最好，隨后降低[41]。多焦點(diǎn)眼鏡治療效果隨著時(shí)間推移而下降的原因目前尚不清楚。因此，在預(yù)估多焦點(diǎn)隱形眼鏡治療效果時(shí)，不能僅僅根據(jù)第1年觀察到的治療效果來評估。

4.3 角膜塑形鏡（OK 鏡）OK 鏡在夜間佩戴，通過使角膜上皮變薄而暫時(shí)性的重塑角膜表面來治療近視。Sun 等[42]對最近的7 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示兩年后接受 OK 鏡治療的218 例患者眼軸增長平均值為 0.27mm，均低于對照組，近視減少了近45%。其中兩項(xiàng)研究還對比了玻璃體腔深度的變化，相較于對照組，玻璃體腔深度減少 0.11mm/年。雖然諸多研究都發(fā)現(xiàn) OK 鏡治療近視有效，但是都未評估停用后的反彈風(fēng)險(xiǎn)，也沒有使用 OK 鏡后潛在的遠(yuǎn)期眼部影響的數(shù)據(jù)。盡管這些研究中患者并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，但是患者因此感染假單胞菌和棘阿米巴的病例已達(dá)百例。為此，Cheung 等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)為期兩年的臨床研究，監(jiān)測66 名近視兒童，年齡6～16 歲，近視度數(shù)-0.75D～-4.50D，散光＜2.00D。研究對象佩戴單焦眼鏡7 個(gè)月后轉(zhuǎn)用OK 鏡治療7 個(gè)月，結(jié)果佩戴單焦眼鏡期間表現(xiàn)出眼軸增長快速的兒童在轉(zhuǎn)用OK 鏡后眼軸增長均顯著減緩。年齡較小的兒童與年齡較大的兒童相比表現(xiàn)出更快的軸向伸長，受益也最大。基于這一結(jié)果，作者建議在使用OK 鏡干預(yù)前監(jiān)測一段時(shí)間（3～6 個(gè)月）的近視進(jìn)展，以確保干預(yù)的益處大于嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 增強(qiáng)鞏膜膠原交聯(lián)人眼鞏膜主要由少量的細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維，鞏膜韌性極強(qiáng)，對維持眼球形態(tài)結(jié)構(gòu)起重要作用。當(dāng)患者發(fā)生近視時(shí)，鞏膜細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生重塑，膠原減少，導(dǎo)致鞏膜的厚度和韌性降低，眼軸增長，近視進(jìn)展[44]。增加鞏膜膠原含量或 Tenon 囊下注射水凝膠提供鞏膜纖維細(xì)胞生長載體從而加固鞏膜，延緩眼軸增長或者縮短眼軸是目前主要的研究領(lǐng)域。Iseli 等[45]使用核黃素作為光敏劑，加用465nm 的藍(lán)光照射兔子鞏膜赤道部，4周后檢測證明藍(lán)光可以使兔子鞏膜變硬，視網(wǎng)膜未受損。Tenon 囊下注射交聯(lián)劑也是增強(qiáng)鞏膜厚度和韌性的一種方法。Wollensak 等[46]于Tenon 囊下注射甘油醛，發(fā)現(xiàn)鞏膜的極限應(yīng)力得到了明顯提高。這些方法目前都還在動物水平進(jìn)行研究，但是其進(jìn)展為臨床治療近視提供了新的方法，值得期待。

4.5 中醫(yī)治療近視中醫(yī)對近視的認(rèn)識可追溯到隋朝《諸病源候論》，書中將近視描述為“目不能遠(yuǎn)視”。中醫(yī)對近視的治療方案有針灸、中藥、砭石、按摩、熏蒸以及食療等。應(yīng)全面分析患者的情況，對癥選擇合適的治療方案，防止盲目治療。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了0.125%阿托品與 0.125%阿托品聯(lián)合耳穴療法對6～12 歲近視兒童的控制效果。平均隨訪14.7 個(gè)月后，聯(lián)合組的近視進(jìn)展明顯降低[47]。但是聯(lián)合組中只有20 例患者完成了6 個(gè)月的隨訪，而阿托品組有53 例，聯(lián)合組治療的依從性較差。耳穴療法造成患者疼痛可能是患者退出治療的原因。在使用低濃度阿托品的基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的中醫(yī)療法控制近視進(jìn)展，為中醫(yī)治療近視的新思路。

5 展望

近視的發(fā)病率不斷上升，發(fā)病年齡不斷趨小，對公共健康造成了嚴(yán)重威脅。雖然近視仍有很多亟待解決的問題，但是循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展將幫助我們更清楚地認(rèn)識近視的危險(xiǎn)因素、保護(hù)因素和治療方法。環(huán)境因素如戶外活動時(shí)間的減少和近距離工作的增加被證明在近視的進(jìn)展中起重要作用，但是行為改變的可行性還存在爭議。在上述討論的方法中，阿托品、OK 鏡和多焦隱形眼鏡是減緩近視進(jìn)展的有效方法。兒童每日佩戴軟性隱形眼鏡或者夜間佩戴OK 鏡的主要風(fēng)險(xiǎn)是感染性角膜炎，雖然發(fā)病率不高，但因其能夠影響視力，還是要謹(jǐn)慎對待。阿托品能以劑量依賴性的方式減緩近視進(jìn)展，但有反彈效應(yīng)，并且在高劑量下由于瞳孔擴(kuò)張、調(diào)節(jié)能力喪失和近視力模糊等原因，實(shí)際應(yīng)用有限。低濃度（0.01%）阿托品雖然減緩近視進(jìn)展的程度不如高濃度阿托品，但是對瞳孔擴(kuò)張和近視力調(diào)節(jié)的副作用小，被臨床廣泛接受。目前仍然需要更多的研究來評估治療的時(shí)機(jī)，以及如何停藥、停藥時(shí)間等。此外，由于治療依從性、潛在副作用和缺乏長期觀察數(shù)據(jù)等原因，每種治療方法都在不同程度上受到限制。隨著人們越來越關(guān)注近視診療，進(jìn)行更多的臨床研究、開發(fā)新的控制近視的藥物，近視的治療有望得到改善。