睡眠障礙與非酒精性脂肪肝病相關(guān)性研究進(jìn)展

崔月萌 綜述，常 江 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650000)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指除過量飲酒及其他明確病因的肝損傷所致的、以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變?yōu)樘卣鞯囊唤M臨床病理綜合征外，還涵蓋了非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及進(jìn)一步進(jìn)展的肝硬化、肝癌。NAFLD是中國乃至全球慢性肝病的首要病因，中國大陸NAFLD患病率高達(dá)29.81%[1]。胰島素抵抗(IR)、肥胖、炎性反應(yīng)、腸道菌群紊亂、遺傳易感性等都屬于NAFLD發(fā)病因素，而現(xiàn)有研究表明睡眠障礙與NALFD具有很大的相關(guān)性。

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，睡眠障礙已成為一種公眾健康問題。在第3版《國際睡眠障礙分類》中，睡眠障礙被劃分為失眠、睡眠相關(guān)呼吸障礙(如阻塞性睡眠呼吸暫停)、嗜睡、晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙、異態(tài)睡眠等[2]。其中，失眠是最常見的類型，以入睡困難和(或)睡眠維持障礙為特征?，F(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查指出，全球失眠患病率為10%～40%，在三級醫(yī)院門診就診的老年人失眠患病率更是高達(dá)57.7%[3-4]。2011年中國15～69歲居民睡眠質(zhì)量調(diào)查中[5]，約有35.7%的成年人睡眠質(zhì)量較差，且這一數(shù)值仍在不斷增長。睡眠障礙同NAFLD一樣，均已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。人體內(nèi)的代謝反應(yīng)、炎性因子水平及活性、自主神經(jīng)功能、腸道菌群組成及功能等重要生理過程都需要睡眠參與調(diào)節(jié)，這可能是睡眠障礙與NAFLD相關(guān)的原因。因此，隨著睡眠障礙、NAFLD二者發(fā)病率的逐年上升，研究睡眠障礙對NAFLD的影響具有重要臨床意義。

1 睡眠障礙與NAFLD的關(guān)系

現(xiàn)階段絕大多數(shù)關(guān)于睡眠障礙與NAFLD關(guān)系研究多是從睡眠時(shí)間對NAFLD的影響這一角度著手。睡眠占據(jù)了人類生命1/3的時(shí)間，原則上成年人應(yīng)保證每日7～8 h的充足睡眠，考慮到年齡、性別、運(yùn)動(dòng)量水平的差異，適合具體個(gè)體的睡眠時(shí)長并不易界定。因此，當(dāng)前關(guān)于睡眠時(shí)長對NAFLD發(fā)病影響尚存在爭議。在OKAMURA等[6]所納入的12 306例受試者的橫斷面研究中，首次證實(shí)了睡眠時(shí)間小于或等于5 h是NAFLD發(fā)病的高危因素。另外，午睡時(shí)間過長(≥30 min)[7]、晚睡[8]等睡眠不足均會(huì)升高NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在KIM等[9]的研究中，睡眠不足(≤5 h)與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性在調(diào)整了體重指數(shù)(BMI)后僅在中年女性中存在，這說明了在探討睡眠時(shí)長對于NAFLD的影響時(shí)，年齡、性別、運(yùn)動(dòng)量水平等需考慮在內(nèi)。但值得注意的是，現(xiàn)有關(guān)于長時(shí)間睡眠對NAFLD影響的研究較少。韓國的一項(xiàng)研究顯示，長時(shí)間睡眠(≥8 h)與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)評分升高相關(guān)[10]。一項(xiàng)關(guān)于睡眠時(shí)長與全因死亡率的meta分析結(jié)果顯示[11]，長時(shí)間睡眠和短時(shí)間睡眠的死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于正常睡眠時(shí)間。而在日本的一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)長與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)出一種“U”型關(guān)系，即睡眠時(shí)長處于6～7 h的女性NAFLD發(fā)病率最低，在小于或等于6 h及大于或等于8 h組中女性NAFLD發(fā)病率又逐漸增高[12]。

目前，對睡眠障礙的評估除睡眠時(shí)長外，還包括入睡時(shí)間、早醒、日間嗜睡、睡眠維持困難等睡眠質(zhì)量方面。目前，國際上多采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表對睡眠質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。因此，在絕大多數(shù)關(guān)于睡眠質(zhì)量與NAFLD關(guān)系的研究中，多采納了這一量表，這些研究均顯示睡眠質(zhì)量不佳可增加NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。綜上所述，睡眠障礙與NAFLD發(fā)病之間具有明顯相關(guān)性?，F(xiàn)階段大多數(shù)研究均證實(shí)了短時(shí)間睡眠可明顯升高NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，長時(shí)間睡眠與NAFLD之間的關(guān)系還需進(jìn)一步大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT研究。另外，在評估睡眠質(zhì)量方面，現(xiàn)有研究中均存在評估方法過于單一這一問題，未來研究中還可以納入如Epworth嗜睡量表、睡眠狀況自評量表、社會(huì)時(shí)差量表等，以幫助臨床研究人員更全面地評估睡眠障礙與NAFLD之間的關(guān)系。

2 睡眠障礙影響NAFLD的可能機(jī)制

2.1IR和炎性反應(yīng) IR所致肝內(nèi)脂肪蓄積是NAFLD發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，肝細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)等“二次打擊”促進(jìn)了肝細(xì)胞脂肪變。近年來，有研究證明，睡眠障礙可以誘導(dǎo)IR和炎性反應(yīng)，所以睡眠障礙可能在NAFLD的發(fā)病及全球流行中發(fā)揮了一定作用。

2.1.1IR 一項(xiàng)研究通過噪聲干擾受試者正常睡眠后發(fā)現(xiàn)，受試者睡眠周期中非快動(dòng)眼睡眠和慢波睡眠占比大幅下降，胰島素敏感性明顯降低[16]。BUXTON等[17]在對無糖尿病的受試者進(jìn)行連續(xù)7 d睡眠限制后發(fā)現(xiàn)所有受試者均出現(xiàn)了明顯的IR。這說明睡眠質(zhì)量下降和(或)睡眠時(shí)間受限均會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常而出現(xiàn)IR，IR出現(xiàn)與睡眠障礙引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。睡眠障礙屬于一種生理性應(yīng)激源，可使下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)被激活。HPA軸及其所分泌的皮質(zhì)醇受睡眠-覺醒周期調(diào)節(jié)，正常情況下皮質(zhì)醇水平在覺醒后迅速升高，睡眠開始后逐漸下降。睡眠障礙會(huì)使HPA軸處于慢性持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)，升高皮質(zhì)醇、胰高血糖素等激素水平，促進(jìn)糖異生、誘導(dǎo)IR[18]。另外，IR的出現(xiàn)與自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能紊亂也有關(guān)，正常睡眠時(shí)交感神經(jīng)活動(dòng)受抑，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)過度活動(dòng)而迷走神經(jīng)活動(dòng)受抑，從而使支配白色脂肪組織的交感神經(jīng)活動(dòng)增加，抑制其分泌脂聯(lián)素，而脂聯(lián)素具有改善胰島素敏感性、減輕肝內(nèi)脂肪沉積的作用[19]。因此，睡眠障礙所致皮質(zhì)醇等激素水平升高、交感神經(jīng)過度活動(dòng)，進(jìn)而引發(fā)IR是NAFLD發(fā)生的原因之一。

2.1.2炎性反應(yīng) 除IR外，睡眠障礙與炎性反應(yīng)也關(guān)系密切。近期研究證實(shí)了睡眠障礙可升高多種炎性細(xì)胞因子水平(如TNF-α、IL-6、IL-1β、hs-CPR等)，使機(jī)體從中樞至外周均處于一種慢性炎癥狀態(tài)[20-21]。首先，睡眠障礙可上調(diào)炎性基因的表達(dá)并激活多條與免疫相關(guān)的基因通路[如Toll樣受體信號通路、核因子-κB(NF-κB)信號傳導(dǎo)通路][21]。其次，睡眠障礙可影響HPA和ANS兩大效應(yīng)系統(tǒng)，從而改變基礎(chǔ)基因表達(dá)譜，使其傾向于增加炎癥基因的表達(dá)，升高炎性細(xì)胞因子水平[22]。再者，睡眠障礙可抑制免疫細(xì)胞的活性及數(shù)量，降低機(jī)體免疫力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，引發(fā)炎性反應(yīng)[21]。綜上所述，睡眠障礙會(huì)使脂聯(lián)素的分泌受抑，而脂聯(lián)素可降低IL-6、TNF-α水平，抑制肝Kupffer細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞活性[19]，故脂聯(lián)素分泌減少無疑會(huì)促進(jìn)NAFLD發(fā)生發(fā)展。

2.2不良生活狀態(tài) 健康的生活狀態(tài)建立于良好的睡眠之上，而現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏迫使大多數(shù)人陷入一些不良生活狀態(tài)之中，如暴飲暴食、高鹽高脂飲食、久坐、熬夜、輪班等，打破了正常睡眠習(xí)慣，罹患各種類型的睡眠障礙。睡眠障礙反過來也會(huì)影響個(gè)體的生活狀態(tài)如飲食、運(yùn)動(dòng)等，二者互為因果，陷入惡性循環(huán)。在飲食方面，對于睡眠不足、睡眠質(zhì)量差者，其飲食模式常表現(xiàn)出與傳統(tǒng)一日三餐節(jié)律相違背的進(jìn)食特點(diǎn)——進(jìn)食次數(shù)增多、進(jìn)食時(shí)間點(diǎn)向夜間轉(zhuǎn)移、更易選擇高熱量的食物[15]。睡眠障礙所致上述飲食模式的改變可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)睡眠不足會(huì)降低發(fā)揮抑制食欲作用的瘦素水平，升高具有增強(qiáng)食欲作用的胃饑餓素水平[18]。DASHTI等[23]在對受試者進(jìn)行連續(xù)兩晚睡眠限制后發(fā)現(xiàn)，受試者循環(huán)中瘦素水平下降了18%，而胃饑餓素水平升高了28%，因此睡眠不足會(huì)增強(qiáng)人的食欲，激發(fā)進(jìn)食行為。(2)睡眠不足可刺激中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)，行為上表現(xiàn)為睡眠不足者會(huì)更傾向于選擇攝取高熱量食物及更頻繁的夜間進(jìn)食[24]。另外，睡眠不足會(huì)增強(qiáng)大腦背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)同殼核及島葉之間的神經(jīng)活動(dòng)，這些腦區(qū)之間的活動(dòng)增加與脂肪攝入量呈正相關(guān)[25]。(3)睡眠不足、晚睡的人清醒時(shí)間延長，進(jìn)食機(jī)會(huì)相應(yīng)增多。在運(yùn)動(dòng)方面，對于睡眠時(shí)間短、睡眠質(zhì)量差的NAFLD患者，體力活動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)量均明顯低于健康人[15]。睡眠時(shí)間過長或嗜睡的人活動(dòng)消耗量也明顯下降，這可能與其臥床時(shí)間延長所致日均活動(dòng)量及消耗量降低相關(guān)[26]。

睡眠障礙可明顯增加不健康飲食的攝入、減少運(yùn)動(dòng)量，若此時(shí)相應(yīng)攝入量增多未帶來對應(yīng)的消耗量增加，長此以往會(huì)增加肥胖型NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對伴有睡眠障礙的NAFLD患者來說，其減肥失敗及減重后體重反彈的概率均遠(yuǎn)高于無睡眠問題的NAFLD患者[27]。對存在睡眠問題的NAFLD患者來說，改善睡眠不僅可提高胰島素敏感性、減輕炎性反應(yīng)，還可幫助人們建立健康的生活方式，而生活方式的調(diào)整正是NAFLD治療的基石。

2.3阻塞性睡眠呼吸暫停 OSA是指睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)的低通氣及呼吸暫停。OSA屬于睡眠障礙的一種類型，以白天嗜睡、睡眠碎片化、打鼾為其主要特征。OSA的患病率在男性中為10%～17%，在女性中為3%～9%，男性、高齡、肥胖、頸短、上呼吸道軟組織功能及結(jié)構(gòu)異常均是OSA發(fā)病的高危風(fēng)險(xiǎn)因素[28]，而NAFLD與OSA之間存在一些相同發(fā)病高危因素，如肥胖。現(xiàn)研究表明，OSA與NAFLD密切相關(guān)[29-30]，慢性間歇性低氧(CIH)是OSA發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制，故OSA可能是通過CHI介導(dǎo)了NAFLD的發(fā)生。CIH 可誘導(dǎo)IR、上調(diào)炎癥基因及相關(guān)信號通路表達(dá)、誘導(dǎo)包括SREBP1c及FASN在內(nèi)的成脂基因表達(dá)、引發(fā)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化、促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白交聯(lián)。因此，CIH是OSA與NAFLD相關(guān)并加速其進(jìn)展的一個(gè)機(jī)制[29]。打鼾是OSA最常見的癥狀，會(huì)增加微喚醒的次數(shù)，從而導(dǎo)致睡眠碎片化，WANG等[30]研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性打鼾可作為預(yù)測NAFLD發(fā)病的一個(gè)有效指標(biāo)。OAS嚴(yán)重程度與IR、炎癥水平、脂肪肝的程度呈正相關(guān)。在控制了(如肥胖、煙酒等)OSA危險(xiǎn)因素之后，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(CAPA)是成人OSA患者首選治療方式，CAPA可改善OSA患者的睡眠狀況。LIU等[31]在對患NAFLD的OSA患者進(jìn)行持續(xù)3個(gè)月以上的CAPA治療后發(fā)現(xiàn)，其肝酶學(xué)、肝脂肪變及肝纖維化情況較治療前好轉(zhuǎn)，這從側(cè)面證實(shí)了睡眠障礙和NAFLD相關(guān)性及解決睡眠問題可能有助于肝臟獲益。

2.4腸道菌群失調(diào) 腸內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被吸收后經(jīng)腸系膜靜脈至門靜脈入肝，當(dāng)腸道屏障被破壞，肝臟將受到腸道內(nèi)微生物及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的損害，因此腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病的病原學(xué)因素。正常情況下腸道菌群保持著動(dòng)態(tài)平衡，而其平衡又嚴(yán)格依賴于良好的睡眠。睡眠障礙主要通過擾亂腸道菌群的晝夜節(jié)律，從而破壞菌群的組成和數(shù)量。在組成方面，睡眠限制的小鼠腸道菌群中擬桿菌、普拉梭菌等菌種減少，厚壁菌門相對增加，而后者可促進(jìn)腸道吸收更多食物中的熱量，從而增加肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[32]。在數(shù)量方面，睡眠障礙減少了菌群的豐富度，破壞了“菌膜”的完整性，使腸道通透性升高。此外，睡眠障礙引起的交感神經(jīng)過度活動(dòng)也可提高腸道通透性。腸通透性升高會(huì)使原有的定植菌及外源性病原體及其產(chǎn)物跨上皮移位，引發(fā)炎性反應(yīng)、IR、肝脂肪變。因此，睡眠障礙可通過破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑可改善血脂代謝、減少肝內(nèi)脂質(zhì)堆積、減輕肝內(nèi)炎性反應(yīng)，從而緩解NAFLD[33]，同時(shí)微生態(tài)制劑也可有效改善睡眠質(zhì)量[34]，因此微生態(tài)制劑可能為治療伴有睡眠障礙的NAFLD提供新的思路。

2.5生物鐘紊亂 為適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)所帶來的24 h光線變化，絕大多數(shù)生物進(jìn)化出了一種內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)-生物鐘。在分子層面上，生物鐘是由Per及Cry基因所構(gòu)建的轉(zhuǎn)錄翻譯反饋環(huán)，由轉(zhuǎn)錄因子Bmal1和CLOCK激活；在解剖層面上，生物鐘由位于下丘腦視交叉上核的中央鐘和位于外周器官組織的外周鐘構(gòu)成[35]。生物鐘能預(yù)見外部時(shí)間變化，從而驅(qū)動(dòng)機(jī)體做出相應(yīng)的應(yīng)答，如生物鐘可通過預(yù)測每天的進(jìn)食-禁食及睡眠-覺醒周期，調(diào)整體內(nèi)合成及分解代謝過程以滿足不同時(shí)段對于能量的需求。生物鐘調(diào)控著生命體內(nèi)在活動(dòng)的節(jié)律性。肝臟作為人體內(nèi)最大的新陳代謝場所，其內(nèi)代謝反應(yīng)大多受生物鐘調(diào)控。以脂質(zhì)代謝為例，在肝內(nèi)進(jìn)行的包括脂蛋白合成、脂質(zhì)吸收轉(zhuǎn)化、脂肪酸從頭合成等過程均受生物鐘調(diào)控；另外，血漿中15%的代謝物受生物鐘調(diào)控，而這些代謝物中很大一部分是脂質(zhì)[15]；生物鐘失調(diào)還會(huì)誘導(dǎo)SREBP1c等成脂基因表達(dá)。因此，生物鐘紊亂必然會(huì)破壞整體脂質(zhì)代謝，進(jìn)而出現(xiàn)高血脂、異位脂肪沉積、NAFL等。除外脂質(zhì)外，生物鐘紊亂也會(huì)干擾血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，如純合子Clock突變小鼠及Bmal1基因缺失的小鼠均表現(xiàn)出了高血糖、IR、高胰島素水平、高血脂、肝脂肪變等[36]。另外，體內(nèi)絕大部分激素分泌、炎性反應(yīng)、腸道菌群等都受生物鐘的調(diào)控。可以看出生物鐘紊亂會(huì)引發(fā)全方位的代謝紊亂，而生物鐘的正常運(yùn)作離不開規(guī)律的睡眠，睡眠紊亂可使內(nèi)源性生物鐘與外部時(shí)間去同步化，引發(fā)上述代謝紊亂過程，增加NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，NASH發(fā)生發(fā)展的機(jī)制包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂毒性、IR、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激等同樣受生物鐘調(diào)控[37]。因此，改善睡眠有利于維護(hù)生物鐘正常運(yùn)轉(zhuǎn)，以保證肝臟晝夜動(dòng)態(tài)平衡，降低NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于晚睡與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的前瞻性研究結(jié)果顯示：晚睡(≥22：00)可明顯增加NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，晚睡時(shí)間增加1 h，NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加29%[8]，這與晚睡使個(gè)體暴露在更多的光線下導(dǎo)致松果體分泌褪黑素節(jié)律紊亂相關(guān)。褪黑素因具有調(diào)節(jié)睡眠的作用而用于治療失眠，其分泌嚴(yán)格受生物鐘調(diào)控；另外,褪黑素還具有強(qiáng)大的抗氧化功能；褪黑素還能改善晝夜節(jié)律基因的表達(dá)如脂質(zhì)代謝相關(guān)基因SCD-1、CD36、Abcg5等，從而減輕肝臟脂肪堆積、促進(jìn)胃腸道內(nèi)膽固醇排泄[38]。因此,褪黑素也表現(xiàn)出顯著的預(yù)防NAFLD甚至肝癌的作用。這說明睡眠障礙所致生物鐘紊亂的治療方式(如褪黑素使用、生物鐘靶向治療等)將有利于NAFLD的防治。

3 小 結(jié)

睡眠可影響人的生活方式、體內(nèi)糖脂代謝、腸道菌群穩(wěn)態(tài)及生物鐘同步化等，因此睡眠在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。當(dāng)前，針對NAFLD治療主要基于改善生活方式之上，但NAFLD治療效果常因患者較差的依從性及較低的健康意識水平而多不盡如人意，這提示醫(yī)務(wù)人員針對睡眠的干預(yù)可能是NAFLD治療的關(guān)鍵之一。鑒于現(xiàn)代快社會(huì)生活節(jié)奏不易矯正的現(xiàn)實(shí)性，生物鐘紊亂難以避免，因此，除外生活方式的調(diào)整，生物鐘的治療可能為NAFLD的防治提供了新的方向。