結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥臨床研究進展△

張文翠，靳增彩，郝淑蘭，劉麗坤#

1山西省中醫(yī)藥研究院，太原 030012

2山西省中醫(yī)院腫瘤科，太原 030012

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥負擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，CRC的發(fā)病率和病死率分別居全球惡性腫瘤的第3位和第2位[1]。肝臟是CRC轉(zhuǎn)移的主要靶器官，20%～25%的患者在初次就診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，另有20%～25%的患者會在疾病進程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2-3]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）發(fā)生于CRC晚期（Ⅳ期），其病情進展速度快、預(yù)后差[4]。隨著外科學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科的不斷發(fā)展，CRLM患者的生存率得到改善，但長周期和高強度的化療、靶向治療及免疫治療會造成免疫力下降、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，而且會加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)，常導(dǎo)致治療效果不理想或患者不能耐受而終止治療。中醫(yī)藥治療腫瘤具有固本培元、解毒抗癌等功效，其不良反應(yīng)少，安全性好，因此受到臨床青睞。本文就中醫(yī)藥治療CRLM的臨床研究進展進行綜述。

1 中醫(yī)對CRLM的認識

1.1 中醫(yī)病名

CRLM患者除有腹痛、便血、排便困難、排便習(xí)慣改變等癥狀外[5]，還表現(xiàn)為睡眠差、下墜感、乏力、口干、納差、肝區(qū)疼痛等[6]。中醫(yī)常根據(jù)臨床癥狀和體征，將該病歸為中醫(yī)“腸蕈”“肝積”“黃疸”“鼓脹”“積聚”等范疇；《靈樞·百病始生》載：“是故虛邪之中人也……留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積”。因此，也有中醫(yī)學(xué)者根據(jù)病因病機將其歸為“病復(fù)”“傳舍”范疇。

1.2 病因病機

CRLM的病因不外乎兩種：一為正虛，主要責(zé)之于脾?！毒霸廊珪しe聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”。喬大偉等[7]對比128例CRC和CRLM患者的中醫(yī)證型及臨床相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)脾虛與肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有相關(guān)性，CRLM脾虛證患者明顯多于CRC脾虛證患者，且兩組脾虛例數(shù)均高于非脾虛例數(shù)，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、血漿 D-二聚體均可作為脾虛證的量化指標。二是邪盛，主要為痰、濕、瘀、毒實邪。《瘍科心得集》載：“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”。指出體內(nèi)存在的氣滯、血瘀、濕滯、痰凝等致瘀條件往往導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，從而形成腫瘤。而脾虛及西醫(yī)的放射治療、藥物治療常促使?jié)裥?、熱毒?nèi)生，阻礙氣機、耗傷陰血，從而成痰、致瘀，痰、瘀等實邪相搏成積，釀生癌毒，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[8-9]。

CRLM的病機主要是本虛邪盛致癌毒流注，而“肝藏血”“體陰而用陽”的生理特性和“肝與大腸相通”是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的生理病理基礎(chǔ)[10-11]。高瑞珂等[12]從“陽化氣，陰成形”角度對惡性腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移進行分析，認為惡性腫瘤進展的核心機制主要是陽氣不足，致使陽氣運化功能減弱，痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物產(chǎn)生并逐漸累積，不僅進一步損傷陽氣，并在局部呈現(xiàn)陽有余之態(tài)，在此“陽”作用下氣化、彌散，停于機體陽虛部位，而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生。癌毒病機理論認為癌毒是CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，CRC轉(zhuǎn)移的核心病機是癌毒流注，正氣虧虛是內(nèi)在原因，濕熱瘀毒互結(jié)是必要條件[13]。王晞星教授認為，脾氣虛弱是CRLM的發(fā)病基礎(chǔ)，肝脾兩虛是基本病機。脾虛導(dǎo)致內(nèi)生痰濕，下注大腸，日久痰濕蘊熱化膿，壅阻腸道，阻礙氣血運行，化瘀為癌毒，加之脾虛日久會導(dǎo)致肝脾兩虛，癌毒稟受痰濕流竄之性，駐于肝則發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[14]。王霞和許尤琪[15]從腫瘤微環(huán)境角度分析，認為“脾虛”“痰濁”導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境局部缺氧、低pH值，發(fā)生炎癥反應(yīng)及機體免疫抑制等，從而促進腸癌向肝臟的轉(zhuǎn)移。

因此，中醫(yī)通過對CRLM病因病機的把握，在治療時常從扶正和祛邪兩方面出發(fā)，以調(diào)肝、脾、腎三臟為主，以脾為要，并行理氣、活血、祛濕、化痰之法，最終達到阻斷疾病進展和抑制腫瘤的目的。

2 CRLM的中醫(yī)證型及特點

目前，CRLM的中醫(yī)證型沒有統(tǒng)一標準，主要根據(jù)臨床經(jīng)驗及四診信息辨證分型。劉婕[16]參考《血瘀證診斷標準》《中醫(yī)診斷學(xué)》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》擬定了晚期CRC的中醫(yī)證候診斷標準和中醫(yī)證型診斷標準，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究的32例晚期CRLM患者的中醫(yī)證候以氣虛、血虛及濕熱證候為主，中醫(yī)證型以氣血虧虛證（37.5%）和濕熱蘊結(jié)證（31.3%）為主。衛(wèi)桐[17]分析335例CRLM患者的臨床資料，根據(jù)患者四診信息的聚類分析結(jié)果和中醫(yī)單證型診斷標準，經(jīng)2名腫瘤中醫(yī)專家探討，最終判定5種CRLM常見證型：肝脾氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、肝郁氣滯證和濕熱瘀結(jié)證，并發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙飲酒史、腫瘤分化程度、腫瘤原發(fā)部位、肝轉(zhuǎn)移病灶大小均影響中醫(yī)證候，腫瘤原發(fā)部位在結(jié)腸者以肝脾氣虛證和脾腎陽虛證為主，原發(fā)部位在大腸者以脾腎陽虛證和濕熱瘀結(jié)證常見。白傲雪[18]對35例CRLM患者的中醫(yī)證型特點和臨床相關(guān)因素進行分析，發(fā)現(xiàn)患者以虛實夾雜證居多，其證型分布為肝郁脾虛證（40.0%）、濕熱內(nèi)蘊證（28.6%）、脾腎陽虛證（20.0%）、肝胃不和證（5.7%）和瘀毒內(nèi)阻證（5.7%），經(jīng)K-均值聚類分析和χ2檢驗發(fā)現(xiàn)，CRLM患者的中醫(yī)證型分布主要與分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、化療情況、術(shù)后谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、CEA 和 CA19-9水平相關(guān)。王賀平[19]將71例CRLM患者進行辨證分型后發(fā)現(xiàn)，證型分布從高到低依次為肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊證、肝腎陰虛證、瘀毒內(nèi)阻證、脾腎陽虛證和氣血兩虛證，并發(fā)現(xiàn)患者的生存時間與中醫(yī)證型有關(guān)，其中肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)蘊證患者的1年生存率相對較低，而脾腎陽虛證和氣血兩虛證患者的生存情況較好。通過對CRLM中醫(yī)證型的研究可以發(fā)現(xiàn)，其證型有虛有實，以虛證居多，這與本病的病因病機認識一致；其分布受年齡、煙酒嗜好、腫瘤發(fā)展情況和化療、手術(shù)等治療手段的影響，具有一定的規(guī)律性，且與患者的預(yù)后具有相關(guān)性，因此可通過對患者中醫(yī)證型的準確把握，精準施治，改善患者預(yù)后。

3 中醫(yī)藥治療CRLM的臨床應(yīng)用

3.1 名中醫(yī)臨床經(jīng)驗

多數(shù)中醫(yī)名家在治療CRLM時從扶正補脾、散瘀解毒抗癌角度出發(fā)，取得了良好的臨床療效。尤建良教授將抗腫瘤過程比作隧道，認為由于隧道的基石不牢固而產(chǎn)生適宜腫瘤生長的土壤，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此提出“隧道逆癌療法”治療CRLM，該方法的要點：一是利用醒脾開胃之法，解決患者的飲食營養(yǎng)問題，并采用和法達到祛邪外出且促使藥物進入細胞之效；二是在辨證、辨病的基礎(chǔ)上加用具有抗腫瘤作用的藥物整體調(diào)整腫瘤微環(huán)境及患者癥狀；三是注意患者排氣、發(fā)汗及二便出路問題，通過該方法增強抗腫瘤作用，達到抑制甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤生長的目的[20]。凌耀星教授認為癌病具有“局部為實，整體為虛”的共性，并提出“攻、補、調(diào)、導(dǎo)”四法綜合治療，針對CRLM，凌耀星教授常用石見穿、白花蛇舌草、龍葵等具有抗腫瘤藥理作用的藥攻局部之實；使用黃芪、白術(shù)、黃精等補益藥補整體之虛；以陽和湯、理中湯等調(diào)整全身陰陽，并配合心理疏導(dǎo)[21]。王晞星教授在和法理念的指導(dǎo)下，確立了調(diào)和肝脾、減毒消癥的治療原則，善用補脾、養(yǎng)肝、柔肝、平肝、解毒、散結(jié)等法治療CRLM，并自擬補中調(diào)肝湯（生黃芪30 g、黨參15 g、炒白術(shù)15 g、升麻6 g、柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、陳皮10 g、白芍15 g、女貞子15 g、五味子10 g、浙貝母30 g、石見穿30 g、蜈蚣2條、山慈姑30 g、夏枯草30 g、甘草6 g），通過攻補兼施、寒熱并用之法以期達到“人瘤共存”[22]。此外，許多醫(yī)家在治療CRLM的過程中善用蟲類藥以加強化瘀散結(jié)、通絡(luò)止痛之效。國醫(yī)大師周仲瑛認為，晚期腸癌伴轉(zhuǎn)移者多為久病入絡(luò)，常用搜剔通絡(luò)法借助蟲蟻入絡(luò)攻邪散結(jié)，如采用露蜂房祛風(fēng)攻毒、九香蟲理氣解郁、土鱉蟲活血化瘀等[23]。

3.2 中醫(yī)藥在圍手術(shù)期的應(yīng)用

手術(shù)仍是目前治愈CRLM的主要方法，但受肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、肝外疾病和術(shù)后并發(fā)癥等因素的影響，導(dǎo)致CRLM根治術(shù)后易發(fā)生早期復(fù)發(fā)（切除術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的任何復(fù)發(fā)），而越早復(fù)發(fā)，患者的預(yù)后越差[24-25]。在圍手術(shù)期適當(dāng)應(yīng)用中藥干預(yù)有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，減少術(shù)后并發(fā)癥，從而改善預(yù)后。陳瑱瑤等[26]采用雷火灸（取雙側(cè)足三里、上巨虛、下巨虛）聯(lián)合中藥（補中益氣湯加減）及術(shù)后常規(guī)治療手段對CRC術(shù)后患者進行治療，發(fā)現(xiàn)上述方法能明顯加快患者胃腸功能恢復(fù)，縮短患者住院時間。此外，為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，西醫(yī)常采用化療藥物干預(yù)，但對于可切除的CRLM患者，能否從圍手術(shù)期化療中獲益還存在爭議。Chun等[27]研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期化療能改善可切除CRLM患者的總生存期（overall survival，OS），但對無進展生存期（progression-free survival，PFS）沒有影響。陶麗等[28]對比中藥聯(lián)合西醫(yī)方案（59例）和單純西醫(yī)方案（52例）對CRLM根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的分布、化療、中醫(yī)藥辨證治療均是患者預(yù)后的影響因素，其中中醫(yī)藥辨證治療是患者預(yù)后的保護因素。黃亮等[29]對128例行根治性切除的CRLM患者進行研究，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤負荷和化療完成情況與CRLM根治術(shù)后復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，與單純化療相比，采用槐耳顆粒聯(lián)合輔助化療不僅能夠提高圍手術(shù)期化療完成率，還能提高術(shù)后3、5年總生存率（83.5%vs60.7%，65.3%vs48.2%）和無復(fù)發(fā)生存率（77.8%vs53.5%，59.7%vs35.7%）。

3.3 中醫(yī)藥聯(lián)合局部損毀治療

局部損毀治療主要用于肝內(nèi)存在較大轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除及肝轉(zhuǎn)移灶根治術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者。在局部損毀治療中適當(dāng)聯(lián)合中醫(yī)藥治療能增強臨床療效，改善患者生活質(zhì)量。王向陽等[30]采用具有活血化瘀、理氣化痰及益氣健脾功效的抗腫瘤中藥制劑參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合多針扇形交叉立體定位射頻消融術(shù)（觀察組）和單純多針扇形交叉立體定位射頻消融術(shù)（對照組）治療老年CRLM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率及1、3年生存率均明顯高于對照組，且外周血總膽紅素、堿性磷酸酶、ALT等肝功能指標及免疫指標均明顯優(yōu)于對照組。

3.4 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

3.4.1 中藥復(fù)方聯(lián)合化療方案 采用中藥復(fù)方聯(lián)合化療方案治療CRLM不僅能增效減毒，還能明顯改善患者中醫(yī)證候，提高患者生活質(zhì)量。黃東彬和管靜[31]將50例不可切除CRLM患者隨機分為兩組，試驗組以六君子湯為基礎(chǔ)方聯(lián)合化療方案治療，對照組采用單純化療治療，對比兩組患者治療前后的各項指標變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組患者治療后總有效率、生活質(zhì)量評分均明顯高于對照組，且CEA水平和不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組。李偉良等[32]自擬健脾化痰方（太子參、黃芪、薏苡仁、白術(shù)、茯苓、白芥子、膽南星、陳皮、桔梗、莪術(shù)、雞血藤、仙鶴草、白花蛇舌草、甘草），取其健脾扶正、化痰祛瘀、解毒消癥之效，聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案治療脾虛痰瘀證CRLM患者，并根據(jù)治療過程中患者出現(xiàn)的臨床癥狀進行加減，發(fā)熱者加山梔子、黃芩；嘔吐者加法半夏、生姜等。治療后發(fā)現(xiàn)，相比單純FOLFOX6方案治療，聯(lián)合健脾化痰方可明顯提高患者的近期療效，改善患者的體力狀況，減輕中醫(yī)癥狀，降低CEA、CA19-9水平，減少白細胞，降低胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。葛少華等[33]將82例脾氣虛型和腎氣虛型CRLM患者隨機分為兩組，對照組患者采用FOLFOX4方案化療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬健脾補腎方（熟地、山茱、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、白術(shù)、黨參、甘草）并根據(jù)患者實際情況進行加減，肝郁氣滯者加柴胡、當(dāng)歸、郁金、木香；血虛者加生地黃、當(dāng)歸、黃芪；熱毒者加白花蛇舌草、白英、半邊蓮、藤梨根等。治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者疾病控制率明顯高于對照組，血清基質(zhì)金屬蛋白酶9、組織金屬蛋白酶抑制劑1水平均明顯低于對照組，惡心嘔吐、肝腎功能損傷、白細胞減少及血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組。

3.4.2 中醫(yī)外治法聯(lián)合化療方案 穴位刺激、中藥熏洗及中藥灌腸等中醫(yī)外治手段也常被用于緩解化療不良反應(yīng)，具有無胃腸負擔(dān)、安全、有效等優(yōu)勢。針灸、耳穴壓豆、中藥貼敷等穴位刺激法是中醫(yī)常用的外治手段，通過辨證循經(jīng)取穴達到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)暢氣血，調(diào)節(jié)臟腑等整體效果，能改善化療引起的惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)，癌因性疲乏，周圍神經(jīng)毒性等。中藥熏洗和中藥灌腸則是借助中藥湯液，通過局部皮膚、黏膜（熏洗）或腸壁（灌腸）的吸收，使藥力主要集中于局部發(fā)揮功效的外治方法。祁勝男[34]將72例奧沙利鉑導(dǎo)致的手足麻木（陽氣虛型）患者隨機分為兩組，治療組采用中藥熏洗（黃芪30 g、桂枝20 g、艾葉10 g、白芍20 g、雞血藤10 g、伸筋草10 g、透骨草10 g）配合注射用三磷酸胞苷二鈉，對照組單純給予三磷酸胞苷二鈉，治療15天后發(fā)現(xiàn)，治療組患者的有效率略高于對照組，且在緩解手足麻木癥狀的同時患者畏寒肢冷等陽虛癥狀也得到明顯緩解。

4 小結(jié)與展望

CRLM的發(fā)病率和病死率均較高，給臨床工作帶來了挑戰(zhàn)。中醫(yī)通過對其病因病機、證型的把握，以辨證論治和整體觀為中心，為患者提供個體化治療策略。在CRLM的各治療時期合理運用中醫(yī)藥能增強臨床療效，彌補單純西醫(yī)治療的不足，為患者帶來更好的生存效益。但目前CRLM的中醫(yī)證型尚缺乏統(tǒng)一標準，且多數(shù)中醫(yī)臨床研究存在樣本量少、缺乏統(tǒng)一的療效評價標準等問題，未來應(yīng)達成CRLM的中醫(yī)治療專家共識，提高中醫(yī)藥治療CRLM的臨床效果，并擴大臨床研究樣本量，優(yōu)化研究設(shè)計，提高臨床研究結(jié)果的科學(xué)性。