冠心病穩(wěn)定期再發(fā)心血管事件預(yù)警模型的建立與效能評(píng)估1）

曲 丹，劉 洋，孟 一，尚青華，徐 浩

隨著對(duì)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的深入認(rèn)識(shí)及積極控制，慢性心血管病的一級(jí)預(yù)防取得了令人鼓舞的進(jìn)展。然而，急性心血管事件（ACE）卻不斷上升，這不僅增加了患者生命健康的危害程度，同時(shí)也不斷增加家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)的疾病評(píng)估模型有助于研究大樣本人群的遠(yuǎn)期預(yù)后，但不足以預(yù)告近期事件。中醫(yī)證候是患者個(gè)體、疾病以及社會(huì)、心理等綜合因素相互作用、相互影響的外在表征，對(duì)于構(gòu)建基于整體觀、系統(tǒng)論的預(yù)警體系具有重要意義。本研究基于臨床流行病學(xué)的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)合臨床事件隨訪，從研究患者的危險(xiǎn)因素和中醫(yī)證候入手，較全面分析了冠心?。–HD）穩(wěn)定期患者各種情況與發(fā)生急性心血管事件的關(guān)系，建立早期預(yù)警模型，并應(yīng)用ROC 曲線評(píng)估該效能。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷》制定標(biāo)準(zhǔn)［1］。冠心病辨證分型標(biāo)準(zhǔn)采用1990年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)1990年10月修訂的“冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行臨床辨證［2］。急性心血管事件定義：心源性死亡；非致命性心肌梗死；復(fù)蘇成功的心臟驟停；腦卒中；需行血運(yùn)重建術(shù)；因不穩(wěn)定型心絞痛或心衰住院。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；既往有陳舊心肌梗死病史或經(jīng)冠脈造影檢查證實(shí)至少有一支冠脈血管狹窄≥50%；臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征超過(guò)1個(gè)月病情穩(wěn)定者；年齡≤80歲；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)史；活動(dòng)性結(jié)核病或風(fēng)濕免疫疾病患者；嚴(yán)重心力衰竭，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%者；合并嚴(yán)重瓣膜疾病或心肌病；合并嚴(yán)重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者；已知的腎功能不全，男性血清肌酐＞2.5mg／dL（221μmol／L），女性血清肌酐＞2.0mg／dL（177μmol／L）；已知的肝功能不全，基礎(chǔ)肝酶監(jiān)測(cè)＞正常值的3倍或合并肝硬化；嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重精神病患者；惡性腫瘤；臟器移植；預(yù)期壽命小于3 年者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者依從性差，不愿配合信息調(diào)查和隨訪者；脫落：電話變動(dòng)，未能進(jìn)行隨訪者；合并惡性疾病，預(yù)期生存期＜1年者。

1.3 一般資料 選擇2007年10月—2009年9月就診于衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院心血管病中心門診的冠心病患者397例。

1.4 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄病例報(bào)告（CRF）表和進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。CRF表中詳細(xì)記錄患者體質(zhì)特點(diǎn)、個(gè)人史、合并病，中醫(yī)癥狀、體征、舌象、脈象、辨證分型，理化檢查指標(biāo)，治療情況等。冠脈造影及介入情況通過(guò)查閱患者住院病歷獲得。一年之后進(jìn)行隨訪，記錄事件的發(fā)生情況。數(shù)據(jù)管理采用My server5.0工具進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，并采用雙人錄入，確保錄入準(zhǔn)確。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。首先對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，影響心血管事件的多因素分析應(yīng)用二分類Logistic 回歸進(jìn)行檢驗(yàn)，確定系數(shù)、95%的可信區(qū)間和OR值，以評(píng)價(jià)獨(dú)立因素對(duì)冠心病的影響。求出方程，并應(yīng)用ROC曲線來(lái)評(píng)價(jià)該模型預(yù)測(cè)1年內(nèi)發(fā)生ACE的效能，求出曲線下面積（AUC），根據(jù)最佳截?cái)帱c(diǎn)計(jì)算敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、陽(yáng)性預(yù)報(bào)值、陰性預(yù)報(bào)值。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生急性心血管事件的單因素分析結(jié)果 基本資料（性別、年齡、體重指數(shù)、腰圍、收縮壓和舒張壓情況）、個(gè)人史（吸煙史、飲酒史、性格、工作情況、飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)及家庭是否和睦等）情況、患者合并病（心肌梗死、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、周圍血管?。?、心絞痛類型、心絞痛誘因、心絞痛發(fā)作部位、心絞痛性質(zhì)等，單因素分析結(jié)果：運(yùn)動(dòng)（P＝0.015）、心絞痛類型為自發(fā)性（P＝0.009）、心絞痛性質(zhì)為絞痛（P＝0.017）、部位位于背部（P＝0.011），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 中醫(yī)證候 中醫(yī)主癥：胸痛、胸悶、氣短、乏力和心悸；中醫(yī)兼癥：發(fā)熱、畏寒、手足心熱、肢冷、自汗、盜汗、面紅、目赤、頭痛、頭暈、頭昏、眼花、耳鳴、口干欲飲、口干不欲飲、口苦、口臭、口粘、口淡無(wú)味、口瘡、咽痛、惡心／嘔吐、燒心／反酸、胃痛、胃脘脹、脅脹、腹脹、浮腫、肢麻、肢顫、腰酸、氣喘、咳嗽、咯痰、頭脹。中醫(yī)辨證：痰濁、血瘀、氣滯、氣虛、陽(yáng)虛、陰虛。逐一進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除了胸悶（P＝0.011）、口臭癥狀（P＝0.039）在兩組比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他癥狀對(duì)心血管事件均無(wú)顯著影響。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 除了指標(biāo)ApoA1在兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.013）外，其他指標(biāo)均未對(duì)事件產(chǎn)生顯著性影響。再進(jìn)一步分層分析ApoA1（0，ApoA1＜1.1g／L；1，ApoA1≥1.1g／L）、hs－CRP（hs－CRP＜1 mg／L；1，hs－CRP≥1 mg／L），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 hs－CRP分層、ApoA1分層與心血管事件的單因素分析

2.4 冠心病穩(wěn)定期患者心血管事件相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析

將上述經(jīng)單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，求出回歸系數(shù)β、95%可信區(qū)間、OR 值，并求出方程。詳見(jiàn)表2。

腦卒 中 病 史、運(yùn) 動(dòng)、ApoA1 分 層、hs－CRP 分 層、癥 狀 胸 悶經(jīng)分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初步得出回歸方程：Logit（p）＝－2.319－0.779（ApoA1分層）－0.978運(yùn)動(dòng)＋0.908腦卒中病史＋0.877（hs－CRP分層）＋0.797胸悶。此方程為預(yù)測(cè)冠心病穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的預(yù)警模型。

2.5 應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)回歸方程的預(yù)測(cè)效能 繪制ROC 曲線，求出：AUC＝0.744。

2.6 確定最佳截?cái)帱c(diǎn) 方框內(nèi)的Youden指數(shù)為最佳截?cái)帱c(diǎn)，由此計(jì)算出該模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)。詳見(jiàn)表3。

表3 模型的各個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)

3 討 論

目前發(fā)現(xiàn)的CHD 危險(xiǎn)因素近200 種，對(duì)這些因素的認(rèn)識(shí)與控制，不僅在CHD 的一級(jí)預(yù)防中有重要作用，對(duì)于ACE 的一級(jí)預(yù)防同樣具有重要意義。

發(fā)生心血管事件的患者事先大多數(shù)無(wú)明顯癥狀，如何早期識(shí)別此類冠心病患者，進(jìn)而加強(qiáng)干預(yù)措施無(wú)疑具有重要意義。疾病預(yù)警是指利用綜合手段和方法，對(duì)某種疾病在未來(lái)時(shí)間的發(fā)生進(jìn)行早期個(gè)體或群體的預(yù)測(cè)和預(yù)報(bào)，并科學(xué)地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，進(jìn)而提出具體的防治措施，這有助于降低疾病危害程度，減少衛(wèi)生資源浪費(fèi)［3，4］。

本研究基于臨床流行病學(xué)的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)合臨床事件隨訪，從研究患者的危險(xiǎn)因素和中醫(yī)證候入手，較全面分析了CHD穩(wěn)定期患者各種情況與發(fā)生ACE的關(guān)系。結(jié)果顯示腦卒中病史、運(yùn)動(dòng)、ApoA1分層、hs－CRP分層、癥狀胸悶具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)動(dòng)、指標(biāo)ApoA1 與心血管事件成負(fù)相關(guān)，腦卒中病史、胸悶、hs－CRP分層為正相關(guān)，由此得出回歸方程：Logit（p）＝－2.319－0.779（ApoA1分層）－0.978運(yùn)動(dòng)＋0.908腦卒中病史＋0.877（hs－CRP 分層）＋0.797 胸悶，此方程為預(yù)測(cè)CHD 穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的預(yù)測(cè)模型。

為評(píng)價(jià)模型的效能，本研究應(yīng)用ROC 曲線來(lái)分析。ROC曲線是1995年被美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)批準(zhǔn)用作實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的臨床準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，它將某試驗(yàn)的靈敏度及特異性聯(lián)系起來(lái)，是一種全面的、科學(xué)的評(píng)價(jià)檢驗(yàn)項(xiàng)目的方法。AUC越大，其診斷價(jià)值越大，AUC 接近0.5 時(shí)，無(wú)診斷意義；AUC＜0.7，表示診斷準(zhǔn)確率較低；AUC 在0.7～0.9表示診斷準(zhǔn)確性中等；AUC＞0.9時(shí)，表示診斷有較高的準(zhǔn)確性［5］。本研究中求出的新模型AUC 為0.744，表明其診斷有中等的準(zhǔn)確性。再根據(jù)ROC曲線不同截?cái)帱c(diǎn)的敏感度、特異度比較，求出本模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)，即Youden指數(shù)最大（Youden指數(shù)＝敏感度＋特異度－1）。預(yù)測(cè)模型中最大的Youden指數(shù)為0.436，與其相對(duì)的敏感度為81.4%，特異度為62.2%。此模型對(duì)于CHD 穩(wěn)定期患者1年內(nèi)發(fā)生心血管事件具有良好的預(yù)測(cè)效能，提示CHD 隨訪中發(fā)生的心血管事件已經(jīng)有81.4%可以被篩選出來(lái)，未發(fā)生事件的人群有62.2%以上可通過(guò)該預(yù)警模型系統(tǒng)排除在高危人群外。

似然比提供同敏感度和特異度一類的信息，并用于計(jì)算陽(yáng)性或陰性試驗(yàn)結(jié)果的患病概率。表示一個(gè)診斷試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)在有病受試者和出現(xiàn)在無(wú)病受試者的比值的大小，代表了一個(gè)診斷性試驗(yàn)區(qū)分有病和無(wú)病的能力大小。本模型陽(yáng)性似然比為2.153，說(shuō)明應(yīng)用本模型篩選的高?；颊甙l(fā)生ACE 的機(jī)會(huì)是未應(yīng)用本模型篩選發(fā)生心血管事件的2.153倍；陰性似然比為0.299，是指發(fā)生ACE 患者不符合本模型的可能是未發(fā)生事件患者的0.299倍。似然比擺脫了對(duì)一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果簡(jiǎn)單的正常和異常分類，而是根據(jù)臨界值的敏感度和特異度來(lái)描述診斷試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

根據(jù)診斷性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判斷受試者的患病概率稱為預(yù)測(cè)值。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是診斷試驗(yàn)陽(yáng)性的受試者中，標(biāo)準(zhǔn)診斷有病的病例（真陽(yáng)性）所占的比例。陰性預(yù)測(cè)值是診斷試驗(yàn)結(jié)果為陰性的受試者中，標(biāo)準(zhǔn)診斷證實(shí)無(wú)病的受試者（真陰性）所占的比例。本試驗(yàn)的預(yù)警模型陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.218，陰性預(yù)測(cè)值為0.964。預(yù)測(cè)值是一個(gè)容易受患病率影響的指標(biāo)，本研究人群的發(fā)病率為11.1%，比較低，所以陽(yáng)性預(yù)測(cè)值偏低。

本課題應(yīng)用Logistic 回歸篩選出CHD 穩(wěn)定期患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素，建立早期預(yù)警模型，并應(yīng)用ROC 曲線來(lái)評(píng)價(jià)此模型的效能。此模型與傳統(tǒng)的模型相比，主要應(yīng)用于預(yù)測(cè)1年內(nèi)患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)，而且還納入了中醫(yī)證候內(nèi)容。由于本課題目前只是階段性分析結(jié)果，樣本量還偏小，隨著樣本數(shù)擴(kuò)大和多中心分析，結(jié)論還可能進(jìn)一步完善，預(yù)警效能會(huì)進(jìn)一步增加，并更有代表性，但這種“治未病”的理念和早期預(yù)警方法，無(wú)疑會(huì)使臨床醫(yī)生在工作中能夠根據(jù)患者個(gè)體的差異，結(jié)合多種指標(biāo)，科學(xué)地評(píng)估疾病的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，識(shí)別高?；颊撸⒅贫ǔ鼍唧w的防治措施以進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生。

［1］ 國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華心血管病雜志，1981，9（1）：75－76.

［2］ 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管專業(yè)委員會(huì).冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1991，11（5）：257－258.

［3］ 徐浩，陳可冀.從對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變看中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)與切入點(diǎn)［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（1）：5－7.

［4］ 徐浩，陳可冀.冠心病易損斑塊與中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)的實(shí)踐與思考［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（11）：941－942.

［5］ 沈嬙，宋光輝，張建興，等.Logistic 回歸及ROC 曲線綜合評(píng)價(jià)超聲造影對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（7）：1058－1060.