口腔低溫療法在化療相關(guān)口腔黏膜炎防治中的研究進(jìn)展

劉 煥，強(qiáng)萬敏，沈傲梅，席晨曦，王書蕊，馮淑梅

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院

癌癥已成為威脅人類生命健康的主要疾病[1]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球癌癥新發(fā)病例為1 929 萬例，而我國(guó)癌癥新發(fā)病例為457 萬例，占全球癌癥新發(fā)病例的23.7%[2]?；瘜W(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）是癌癥主要的輔助治療方法之一[3]，具有良好療效，但也會(huì)給病人造成一系列不良影響。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是化療最常見不良反應(yīng)之一[4]，化療方案、化療強(qiáng)度和化療周期是化療相關(guān)OM 的主要危險(xiǎn)因素[5]。已有研究顯示,接受化療的癌癥病人，OM 發(fā)生率高達(dá)40%[6]；而接受大劑量沖擊化療的病人，如需大劑量化療的造血干細(xì)胞移植病人，其OM 的發(fā)生率更高，為90%～100%[7]，其原因可能是這類病人骨髓造血功能較差，大劑量化療會(huì)進(jìn)一步抑制機(jī)體骨髓造血功能，降低機(jī)體免疫力，進(jìn)而更易發(fā)生化療相關(guān)OM[8]。OM 的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)不同程度的口腔疼痛以及張口、吞咽困難等問題，影響其生活質(zhì)量；嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致化療中斷，甚至改變治療方案，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。此外，OM 的治療、營(yíng)養(yǎng)支持等還會(huì)延長(zhǎng)病人住院時(shí)間，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]，因此其防治值得關(guān)注。藥物治療和低能激光、低溫療法等物理治療方法是化療相關(guān)OM 的臨床治療方法[11-13]，其中，口腔低溫療法費(fèi)用較低、操作簡(jiǎn)便，在臨床應(yīng)用較為廣泛[14]，但實(shí)施措施存在差異?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外的OM 低溫療法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為實(shí)現(xiàn)病人個(gè)性化的、最佳的口腔低溫治療提供參考。

1 口腔低溫療法的概念及作用機(jī)制

1.1 概念 口腔低溫療法是利用低于人體溫度的物質(zhì)作用于口腔內(nèi)（或外），通過神經(jīng)傳導(dǎo)引起口腔血管收縮，以達(dá)到止痛、消炎、增加舒適度等作用[15]，從而減輕化療對(duì)口腔黏膜造成的不良影響。

1.2 作用機(jī)制 首先，低溫療法可使口腔組織及黏膜下血管收縮，血流速度減慢，血流量減少，化療藥物在口腔組織內(nèi)的分布濃度降低，加之細(xì)胞耗氧量和代謝率均下降，可以在一定程度上減輕藥物帶來的毒性作用[16-17]；其次，口腔溫度降低，會(huì)使組織和細(xì)胞對(duì)化療藥物及放療刺激的反應(yīng)有所減弱，從而降低細(xì)菌的繁殖速度[18]；此外，當(dāng)口腔內(nèi)的組織和神經(jīng)受到低溫刺激時(shí)，感受疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，甚至不產(chǎn)生生物電活動(dòng)，失去傳導(dǎo)性，可以達(dá)到減弱或阻斷疼痛的作用[19]。

2 國(guó)內(nèi)外口腔低溫療法的起源與進(jìn)展

1986 年，Kwon 等[20]在溫度對(duì)面部組織血流影響的研究中指出，口腔內(nèi)外的低溫療法能有效調(diào)節(jié)口腔及面部組織血流，改變口腔內(nèi)的組織代謝。Mahood等[21]在1991 年通過對(duì)接受5-氟尿嘧啶化療的病人實(shí)施口腔低溫干預(yù)，證實(shí)了其對(duì)OM 的預(yù)防和治療作用。此外，Dumontet 等[22]指出，口腔低溫療法能有效預(yù)防大劑量美法侖所致的OM。2020 年癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)聯(lián)合國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)(ISOO)聯(lián)合發(fā)布《臨床實(shí)踐指南：癌癥治療繼發(fā)性黏膜炎的管理》[23]，建議應(yīng)用口腔低溫療法防治大劑量美法侖和5-氟尿嘧啶所致的OM。

我國(guó)關(guān)于口腔低溫療法治療化療相關(guān)OM 的研究起步較晚，對(duì)低溫療法的重視程度不足。陳岱佳等[24]研究后指出，使用冷開水漱口與使用復(fù)方硼砂漱口液（或泰唑液）漱口對(duì)OM 的預(yù)防作用差異不顯著。但也有研究者提出，口含冰塊能有效治療5-氟尿嘧啶引起的OM[25]。隨著研究深入，近年來，口腔低溫療法的作用逐漸被我國(guó)學(xué)者和臨床工作人員認(rèn)可。2020 年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤護(hù)理專業(yè)委員會(huì)發(fā)布《中國(guó)癌癥癥狀管理實(shí)踐指南——口腔黏膜炎》[26]，明確提到口腔低溫療法對(duì)降低化療藥物所致的OM 發(fā)生率和減緩OM 的發(fā)展具有重要作用。

3 國(guó)內(nèi)外口腔低溫療法的研究現(xiàn)狀

3.1 干預(yù)方式 國(guó)外學(xué)者在口腔低溫療法預(yù)防和治療癌癥病人化療相關(guān)OM 的效果研究中，主要采用冷凍療法，即口含冰塊或冰水?dāng)?shù)分鐘[27-28]，以達(dá)到低溫預(yù)防或治療的目的，而我國(guó)干預(yù)形式多樣。余志剛等[29]將2～8 ℃的低溫復(fù)方茶多酚漱口液和低溫清水進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表明，低溫復(fù)方茶多酚漱口液更能有效縮短OM 的愈合時(shí)間?？旅老愕萚30]的研究顯示，冰蘆薈液漱口能有效預(yù)防OM 發(fā)生，延緩其進(jìn)展，同時(shí)蘆薈有較強(qiáng)的抗菌殺毒作用，可促進(jìn)口腔黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)。除上述含漱液外，我國(guó)研究者還多采用口含冰塊或嚼服冰片的方式進(jìn)行干預(yù)，但不同研究中冰塊（或冰片）的原料不盡相同。張瑞春等[31]認(rèn)為果味冰塊較普通冰塊味道酸甜、口感更佳，其進(jìn)一步將果味冰塊與普通冰塊的治療優(yōu)勢(shì)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，果味冰塊可加強(qiáng)病人低溫治療耐受性，一定程度上預(yù)防重度OM 發(fā)生。劉夢(mèng)艷等[32]將四氫葉酸鈣對(duì)大劑量氨甲蝶呤毒性反應(yīng)的解救作用與冷療效果相結(jié)合，效果較好。持續(xù)的口腔低溫療法會(huì)造成口腔黏膜損傷，降低病人耐受能力，故陸茵[33]在研究中，囑病人在冰塊含化前嚼服卵磷脂，旨在促進(jìn)局部血液循環(huán)，減弱低溫對(duì)口腔的刺激，保障治療順利進(jìn)行。尹淑慧等[34]將降溫貼冰敷于病人兩頰，結(jié)果表明，降溫貼冰敷能有效預(yù)防OM，減輕病人痛苦。

3.2 干預(yù)時(shí)間 國(guó)內(nèi)外最新管理指南[23,26]建議，對(duì)接受半衰期短的化療藥物（如美法侖、5-氟尿嘧啶等）治療的病人實(shí)施30 min 口腔低溫療法以預(yù)防OM 發(fā)生。但臨床實(shí)際研究中，口腔低溫療法的干預(yù)時(shí)間會(huì)根據(jù)個(gè)體和治療方案不同有所差異。Mori 等[35]研究表明，60 min 與120 min 的口腔低溫治療在接受大劑量美法侖化療病人的OM 預(yù)防效果方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但60 min 組的病人出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心的不良反應(yīng)較少。陸茵等[36]研究顯示，化療全程進(jìn)行口腔低溫治療與化療過半進(jìn)行低溫治療所得效果差異不顯著。蘇曉倩[37]對(duì)接受環(huán)磷酰胺化療的病人進(jìn)行不同時(shí)長(zhǎng)的口腔低溫干預(yù)，結(jié)果顯示，7 h 的口腔低溫治療對(duì)OM 的預(yù)防作用明顯優(yōu)于2 h，這可能與環(huán)磷酰胺的半衰期長(zhǎng)，清除速度及代謝速度慢有關(guān)；此研究還指出，低溫干預(yù)時(shí)間越長(zhǎng)，越容易引起腹瀉?？梢姡煌熕幬锼璧腛M 干預(yù)時(shí)長(zhǎng)還有待研究，同時(shí)如何在保證干預(yù)時(shí)間和干預(yù)效果的前提下，減少低溫療法給病人帶來的不良反應(yīng)，還應(yīng)進(jìn)一步探討。

3.3 效果評(píng)價(jià) ①口腔低溫療法可降低OM 發(fā)生率，減緩其發(fā)展進(jìn)程。國(guó)外研究表明，口腔低溫療法可有效降低接受5-氟尿嘧啶化療及大劑量美法侖化療的癌癥病人的OM 發(fā)生率，減輕OM 嚴(yán)重程度[38-41]。我國(guó)研究也證實(shí)，口腔低溫療法能有效預(yù)防和治療OM[42]。②口腔低溫療法可加快OM 愈合，其可能與冷刺激可使口腔黏膜血管收縮，血流速度減慢，化療藥物對(duì)黏膜的刺激減少有關(guān)。Toro 等[43]將口含冰塊、過飽和磷酸鈣漱口液、生理鹽水漱口液進(jìn)行比較，結(jié)果表明低溫療法可明顯縮短OM 持續(xù)時(shí)間，加速OM 愈合。與范美婷等[44]研究結(jié)果一致?？谇坏蜏丿煼▽?duì)OM 愈合具有一定效果，但口腔低溫療法干預(yù)時(shí)長(zhǎng)與OM 的愈合速度相關(guān)性研究較少，建議今后從循證角度深入探討。③口腔低溫療法可降低OM 疼痛感，其一方面可能是由于口腔低溫療法可通過冷刺激減少OM 引起的疼痛；另一方面可能是由于口腔低溫療法可在一定程度上減慢疼痛神經(jīng)傳導(dǎo)，從而減輕病人疼痛感[40,45]。今后研究者研究可通過疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）對(duì)病人疼痛進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及早為病人提供疼痛干預(yù)，最大限度地減輕病人不適感。

3.4 局限性 雖然口腔低溫療法已廣泛應(yīng)用于臨床，但過度低溫可對(duì)病人造成不良影響。長(zhǎng)時(shí)間口腔低溫會(huì)造成病人出現(xiàn)頭痛、寒戰(zhàn)、口周麻木等不良反應(yīng)；溫度過低會(huì)導(dǎo)致病人口腔黏膜損傷，甚至出現(xiàn)心率減慢等嚴(yán)重后果[46]。因此，研究者在今后研究中，在注重防治OM 的同時(shí)，也要考慮低溫療法的副作用，最大限度地保障病人舒適度。同時(shí)，季節(jié)更替也會(huì)影響病人干預(yù)效果，冬季由于天氣寒冷，口腔低溫療法不易被病人接受[47]。因此，護(hù)理人員應(yīng)做好宣教與監(jiān)督，保證治療順利進(jìn)行。