李光熙教授扶正化痰祛瘀法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗總結(jié)

尹建坤，劉世剛，李光熙*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100105；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科，北京 100053）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），是一種以不可逆肺纖維化為特征的間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD），病因不明，病情進行性加重，為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIP）的主要亞型。特發(fā)性肺纖維化因病因不明、診斷困難、預(yù)后不良、易感染加重是目前國內(nèi)外診療及研究的難點，且從確診到死亡中位生存期僅有3～5 年，預(yù)后差，死亡率高[1]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對IPF 的認識

IPF 發(fā)病機理與早期肺泡上皮細胞的頻繁損害和異樣修復(fù)密切相關(guān)。肺受到損害后，靜止的肌成纖維細胞被表露在各種促纖維化介質(zhì)中，之后向活化的肌成纖維細胞表型分化，致細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度積聚[2]。多種細胞因子、信號通路、遺傳因素也在IPF 的病情進展中起重要作用[3]。IPF 的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、病史、影像學(xué)檢查和相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)，進行多學(xué)科討論評估，排除環(huán)境因素、結(jié)締組織病、藥品因素等已知原因引起的ILD[4]。

吡非尼酮和尼達尼布是目前藥物療法治療IPF 的首要選擇。吡非尼酮具有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用，且能延緩肺功能下降，提高無進展生存期，減少疾病進展風(fēng)險和降低死亡率[5]。尼達尼布能夠抑制IPF成纖維細胞分泌ECM 的能力，阻止其向肌成纖維細胞分化[6]，抑制炎癥反應(yīng)和組織纖維化。但兩者服用后可能會出現(xiàn)腹瀉、惡心、食欲不振、光過敏和肝功能異常等不良反應(yīng)。

肺康復(fù)訓(xùn)練和肺臟移植為治療IPF 非藥物療法的主要手段。肺康復(fù)訓(xùn)練可對ILD 患者的生活質(zhì)量、呼吸困難癥狀、運動耐力有所改善[7]。但肺康復(fù)對IPF患者治療效果維持時間短，獲益小，并且無論患者是否參與肺康復(fù)治療，IPF患者肺功能均呈進行性下降[8]。肺移植是治療終末期IPF 的唯一手段，單肺移植后5年生存率約50%，10 年后約25%，能夠有效提高終末期IPF 患者遠期生存率[9]。

2 IPF 的中醫(yī)病因病機

李光熙主張IPF 歸屬于中醫(yī)“肺痿”范疇。本病多由肺腎虧虛，正氣衰敗無力御邪，邪氣乘虛入里，漸生痰濁瘀血，稽留經(jīng)絡(luò)血脈，導(dǎo)致咳嗽、咳痰、氣喘等呼吸道癥狀進行性加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

2.1 肺腎虧虛、正氣不足為致病之本 本病患者或因先天稟賦不足，或后天失養(yǎng)、勞倦傷身，或久病耗傷，致使肺氣不足，無法吸入清氣，肺之宗氣生化無源。《靈樞·邪客》曰：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈而行呼吸焉”，闡述了呼吸運動和血液循行依賴宗氣推動。宗氣是激發(fā)生命活動的源泉、維持氣血運行、生生不息的原動力。宗氣虛，呼吸不利，咳嗽、喘息、氣短等癥狀隨之而來。肺屬金，腎屬水，肺陰充盛，下注腎臟，腎精充盈，上滋肺臟，此謂金水相生；肺吸入之氣由腎臟攝納而調(diào)節(jié)呼吸，兩者相輔相成，呼納相合，才使得呼吸均勻，氣道通暢。然而IPF 患者多肺臟虛損而呼吸失調(diào)、腎臟虧虛而致納氣無力，可見呼多吸少，呼吸節(jié)律失常，氣不得續(xù)，甚至動則喘甚。

2.2 痰濁瘀血、痹阻肺絡(luò)為發(fā)病之標(biāo) 患者正虛而邪氣入里，初起主要影響肺的宣降功能，但由于肺臟中分布著豐富的血脈，隨著病情進展致肺絡(luò)痹阻。若寒邪進犯經(jīng)絡(luò)，寒邪凝滯，則氣血凝結(jié)不暢，血凝阻絡(luò)生瘀。若邪熱入血，則煎灼血液，血熱互結(jié)，亦令血瘀更盛。氣為血之帥，氣行則血行，若氣虛無力行血，則血停生瘀。氣、血、津液三者在生理和病理上一榮俱榮，一損俱損。肺主宣降通調(diào)水道，腎氣化升降為主水之臟。肺腎氣虛，邪氣痹阻，導(dǎo)致氣滯血瘀，影響水液的正常輸布使痰濁內(nèi)停并蓄聚于肺，痰邪濕濁黏滯，阻滯肺絡(luò)，令血停生瘀。痰瘀交結(jié)，痹阻肺絡(luò)，致使病情遷延、反復(fù)難愈。

2.3 本虛標(biāo)實，病程綿延，反復(fù)不愈 IPF 發(fā)病與進展的主要因素為肺腎虧虛、肺絡(luò)痹阻、痰瘀互結(jié)。本病氣虛衛(wèi)外不固，外邪極易乘虛而入。起病初主要以肺失宣降、氣機紊亂、功能失常的病理狀態(tài)為主，以咳嗽、咳痰、乏力，遇寒冷、刺激性氣體或活動后加重為主要癥狀。若病情發(fā)展，由氣及血，肺脈痹阻，痰瘀互結(jié)，邪積日久，致正虛邪盛，病情加重并且反復(fù)難愈，以喘息、呼吸困難、活動耐力大幅下降為主要癥狀。久病傷精耗氣，正氣虧虛，邪氣更易乘虛而入，如此循環(huán)往復(fù)，生氣漸失，死氣漸旺，當(dāng)此之時，患者已動則喘甚、形如枯槁。因此，治療時當(dāng)標(biāo)本兼治，在扶助正氣的基礎(chǔ)上，兼顧化痰祛瘀，以通絡(luò)除痹，祛邪外出。

3 遣方用藥經(jīng)驗

3.1 扶正培元、補益肺腎“肺痿”是一種慢性虛損性疾病，以虛為本，起病于肺臟，隨著病情進展?jié)u及腎脾諸臟。李光熙針對本虛之病根，常用黃芪、紅景天、人參等補益之品扶正培元。紅景天有培補元氣，清熱解毒之效，可清邪熱以防邪熱煎熬肺葉，致使肺葉不張、痿弱不用。對氣虛甚者，當(dāng)重用黃芪補氣升陽，益肺固表。人參可大補肺中元氣，既能助黃芪補營衛(wèi)而固腠理，健脾胃而化痰食，又能配合山茱萸、熟地黃等純陰之藥，使陰中有陽，互資互用，生化精血。久病者必累及腎臟，腎精匱乏，無力上滋肺陰，肺臟無腎精滋養(yǎng)，漸致肺腎兩虛。當(dāng)滋腎精以培肺氣，肺腎同治，金水相生。因此對于腎陽虛者，加用淫羊藿、仙茅等補腎陽、強筋骨；偏腎陰虛者，加用山茱萸、熟地黃、黃精等滋腎陰、填精髓。黃芪、人參、熟地黃、紅景天合用可補肺氣之不足、健脾胃之運化、填腎精之虧虛、清肺內(nèi)之邪熱，是治療“肺痿”導(dǎo)致諸臟虛損的首選藥物。

3.2 宣通肺氣、止咳平喘 反復(fù)不愈的咳嗽、喘憋、呼吸困難嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。當(dāng)急則治其標(biāo)，用炒杏仁、蘇子、炙百部、蜜紫菀、桔梗等止咳平喘之藥。紫菀、百部同為肺經(jīng)要藥。紫菀苦辛，善散善降，長于潤肺消痰而止咳，下氣降逆而平喘，用于痰多喘咳。百部味甘苦之品、性微溫，瀉肺熱止咳嗽，二藥合用，可潤肺以清肺熱、下氣以平喘嗽。桔梗性平、味苦辛，辛能散、苦可降，有宣肺氣、排痰膿、利咽喉之功用，乃舟楫之劑，可載諸藥上行，引藥直達病所。杏仁味苦，有毒，乃降氣利下之劑，長于降肺氣而平喘息，祛痰濁而止咳嗽。紫蘇子辛溫，長于消痰壅止喘嗽、潤腸燥通大便。二者皆入肺經(jīng)，兩者相合，相得益彰，能增強降氣除痰、止咳平喘之功。對于因肺失肅降而致大腸腑氣不通，大便不暢者，宜杏仁、紫蘇子二者并用，降氣理肺、潤腸通便，臟腑兼治。

3.3 化痰祛瘀、通痹活絡(luò) 痰濁、瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，肺絡(luò)痹阻、痰瘀互結(jié)是促進該病進展的重要因素。對于痰濁阻絡(luò)者，若脾失健運，濕邪困脾，聚而成痰者，當(dāng)用半夏、厚樸、茯苓、陳皮等實脾土、燥痰濕，復(fù)脾之建運，以治其本；若以脾腎陽虛，溫煦互利，寒痰內(nèi)停者，當(dāng)用前胡、白前、白芥子、干姜等補脾陽、溫腎火、溫陽散寒，以化痰逐邪；若熱邪內(nèi)郁，煎灼津液，煉液成痰，當(dāng)用浙貝母、瓜蔞等清肺熱、化痰熱，以護肺葉不受邪熱燒灼。若伴口渴咽干、唇舌干燥等肺燥陰虧之象，宜加用玄參、麥冬、百合，益氣生津。對于瘀血生痹者，當(dāng)用破血攻伐之品，如三棱、莪術(shù)等。三棱、莪術(shù)均是行氣破血，三棱破血中之氣，散一切血瘀氣結(jié)。莪術(shù)香烈、行氣通竅，兩者合用功效相互促進、疊加，令攻伐之力更盛。需三棱、莪術(shù)需配合人參等補益之品，氣旺方能祛邪，否則正氣亦傷，得不償失?！杜R證指南醫(yī)案》曰：“飛者升，走者降，靈動迅速追拔沉混氣血之邪。”全蝎、蜈蚣均為血肉有情之品，性善走散，內(nèi)至五臟六腑，外達經(jīng)脈血絡(luò)，攻邪散結(jié)，通絡(luò)祛瘀，蕩除積弊。但二者均辛溫有毒，少量佐之便可，蜈蚣1～3 條，全蟲1～6 g 為宜。

4 病案舉例

穆某，女，59 歲，2020 年1 月著涼后出現(xiàn)咳嗽、咳白色泡沫痰，未予特殊治療，每聞及刺激性氣味及接觸寒涼空氣后發(fā)作明顯。2020 年3 月起間斷口服中藥治療，癥狀稍改善?；颊?020 年5 月于北京友誼醫(yī)院查胸部CT 示：1）右肺上葉尖后段胸膜下小結(jié)節(jié)，雙肺散在多發(fā)微小結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定；2）肺間質(zhì)性病變可能；3）雙側(cè)胸膜稍不均勻增厚；4）膽囊術(shù)后狀態(tài)。未予系統(tǒng)診治?；颊?020 年7 月于協(xié)和醫(yī)院就診，查肺功能：FEV1123%，F(xiàn)VC 126%，F(xiàn)EV1/FVC 98%，DLCOSB 81%；最大呼氣流速肺容積及彌散功能均正常；胸部CT 示：雙肺間質(zhì)病變；縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)；雙側(cè)胸膜增厚；建議患者行激素治療，患者拒絕使用。患者2020 年9 月就診于廣安門醫(yī)院呼吸科門診，查呼出氣一氧化氮測定示：FeNO50 14 ppb；FeNO200 7 ppb；CaNO 3.7 ppb；炎癥診斷：非嗜酸性氣道炎癥、小氣道正常、肺泡正常。予口服中藥治療后，癥狀稍緩解?；颊?020 年11 月無明顯誘因自覺咳嗽、咳痰加重，伴氣短，遂就診于我院，查血常規(guī)：WBC 6.48×109/L，CRP 2.26 mg/L；胸部高分辨CT：1）雙肺下葉部分間質(zhì)纖維化；2）雙肺少許陳舊病變；3）主動脈及冠狀動脈硬化；4）雙側(cè)胸膜局部增厚。由門診以“肺間質(zhì)纖維化”收入院治療。入院完善相關(guān)檢查，血氣分析：PCO239.3 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa），PO273.9 mm Hg，SO295.9%；肺功能：VCmax 101%，F(xiàn)EV1103%，F(xiàn)EV1/FVC 85%，TLCO 85%，TLC 98%；通氣功能正常，彌散功能正常，氣道阻力正常。腫瘤標(biāo)志物常規(guī)（女性）：CYFRA 21-1 3.86 ng/mL；血常規(guī)、生化、凝血、心梗、TNI、甲功、痰培養(yǎng)、真菌D、PCT、尿便常規(guī)、心腹超聲等未見異常；免疫相關(guān)指標(biāo)：風(fēng)濕結(jié)締組織病抗體譜二：抗核抗體（ANA）陽性；腫瘤壞死因子（TNF-α）：5.40 pg/mL；涎液化糖鏈抗原（KL-6）：759 U/mL；肌炎抗體譜：anti-Ro-52 弱陽性；風(fēng)濕常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、肌炎抗體譜、血清蛋白電泳ANCA 相關(guān)小血管炎抗體譜未見異常。結(jié)合風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)結(jié)果，且患者否認放射性、粉塵接觸史，自發(fā)病起無口干眼干，食用干性食物無須水送服，無猖獗齒，無四肢關(guān)節(jié)腫痛，無雷諾現(xiàn)象，排除結(jié)締組織病導(dǎo)致的繼發(fā)性肺纖維化，考慮特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化。

出院后于2021 年2 月25 日就診于李光熙主任門診?？滔掳Y：咳嗽、咳痰，接觸刺激性氣味及冷空氣加重，咳塊狀白黏痰，晨起較甚，伴喘息、氣短，活動后明顯，乏力，畏寒，偶有胸悶，納差，眠可，夜尿頻，大便干，排便困難。舌暗紅，苔黃膩，脈濡。辨證：肺腎兩虛、痰熱郁肺證。治以補肺益腎、清熱化痰為法。方藥組成：百合20 g，桂枝6 g，白芍15 g，甘草6 g，訶子肉20 g，北沙參20 g，茯苓20 g，桔梗10 g，人參6 g，生黃芪20 g，陳皮6 g，蜈蚣2 條，全蟲6 g，炒杏仁10 g，紅景天15 g，醋雞內(nèi)金20 g，海螵蛸20 g。

二診2021 年3 月11 日，患者服上方14 劑后訴咳嗽未見緩解，咳白痰較前易咳出，喘息、氣短、乏力未見明顯好轉(zhuǎn)，偶口干、納眠可，大便干。方藥組成：百合20 g，甘草6 g，訶子肉20 g，北沙參20 g，茯苓20 g，桔梗10 g，人參6 g，生黃芪20 g，陳皮6 g，蜈蚣3 條，全蟲3 g，炒杏仁10 g，紅景天15 g，醋雞內(nèi)金20 g，海螵蛸20 g，生地黃10 g，熟地黃30 g，當(dāng)歸10 g，蜜百部20 g，蜜紫菀10 g，前胡10 g，炙馬兜鈴10 g，麥冬15 g，玄參15 g。并囑患者行肺康復(fù)治療。

三診2021 年3 月25 日，患者服上方14 劑后訴咳嗽較前緩解，仍咳白痰，痰量未見明顯變化，喘息、氣短、乏力較前減輕，納眠可，二便調(diào)。方藥組成：百合20 g，甘草6 g，訶子肉20 g，北沙參20 g，茯苓20 g，桔梗10 g，人參10 g，陳皮6 g，蜈蚣3 條，全蟲3 g，炒杏仁10 g，紅景天15 g，醋雞內(nèi)金20 g，海螵蛸20 g，生地黃20 g，熟地黃30 g，當(dāng)歸10 g，蜜百部20 g，蜜紫菀10 g，麥冬15 g，玄參15 g，僵蠶10 g。此后患者定期門診中藥治療及肺康復(fù)治療，隨訪至今癥狀控制平穩(wěn)，無急性加重。2021 年6 月10日復(fù)查胸部CT 示：1）右肺上葉環(huán)狀雙高密度影；2）雙肺部分間質(zhì)性病變；3）雙側(cè)胸膜增厚；肺功能：VCmax 95%，F(xiàn)EV195%，F(xiàn)EV1/FVC 84%，TLCO 87%，TLC 97%。涎液化糖鏈抗原（KL-6）：642 U/mL。

按：患者因反復(fù)咳嗽咳痰就診，初因外感風(fēng)寒邪氣后出現(xiàn)咳嗽、咳痰等癥狀，但未予重視，寒邪稽留肺臟，凝滯氣血，血停生瘀，阻滯肺絡(luò)，損耗肺氣，致使咳嗽、咳痰進行性加重。患者腎氣衰敗，隨著病程進展，邪氣由肺及腎，母病及子，致使腎臟無力攝納，隨后出現(xiàn)喘息，氣短等癥狀。患者因“本氣虧欠”誘使“寒邪乘之”，當(dāng)用人參、黃芪、紅景天、訶子肉等以補元氣之虧虛、益肺腎之虛衰、增陰陽之不足、清肺內(nèi)之余熱；配合蜈蚣、全蟲等攻伐之品，剔除稽留于經(jīng)絡(luò)之中的痰瘀沉疴，祛邪不傷正；陳皮、茯苓、桔梗、百部、紫菀、前胡等化痰祛濕、止咳平喘。通過中藥治療及肺康復(fù)鍛煉4 個月后，門診復(fù)查胸部CT肺間質(zhì)病變無明顯變化，KL-6 較治療前有所下降，病情平穩(wěn)。