朱躍蘭教授中醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺疾病經(jīng)驗(yàn)

黃小娟，梁亦欣，曹 芳，劉小平*，侯秀娟，朱躍蘭

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以滑膜增生、血管翳形成為特征，伴骨及軟骨破壞甚或伴發(fā)間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）、心肌損傷、血液系統(tǒng)受累等病變的免疫系統(tǒng)疾病。ILD是一組以肺泡單位的炎癥和肺間質(zhì)纖維化為基礎(chǔ)病變的異質(zhì)性非感染和非腫瘤的肺部疾病的總稱，其病變往往影響到肺泡壁、毛細(xì)血管及終末細(xì)支氣管，表現(xiàn)為肺部彌漫的炎癥。流行病學(xué)顯示，RA 最常累及肺-胸膜，肺間質(zhì)病變的發(fā)生率高達(dá)58%[1]。目前針對RAILD 的治療一般采用激素、免疫抑制劑及抗纖維化藥物干預(yù)[2]，在間質(zhì)病變早期療效較好，但中晚期由于組織的纖維化導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重受損，療效并不能盡如人意，且目前抗纖維化藥物價(jià)格昂貴，長期用藥對患者的經(jīng)濟(jì)狀況是一個巨大的考驗(yàn)。故而探討本病的有效治療方法與藥物已成為目前亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。

在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺疾病相關(guān)的病名的記載，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，醫(yī)家一般將該疾病歸屬于“咳嗽”“肺痹”“肺痿”“肺脹”范疇。朱躍蘭認(rèn)為RA-ILD 歸屬于以上疾病并不準(zhǔn)確，因?yàn)槠浞尾坎∽兊某霈F(xiàn)是建立在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎基礎(chǔ)上，以上稱謂只能提示疾病的病位及病性，但無法體現(xiàn)疾病的本質(zhì)。由于此病的發(fā)生多病程纏綿，疾病不同階段雖然臨床癥狀相似，但病機(jī)已發(fā)生變化。疾病的發(fā)生總體而言為虛實(shí)夾雜之證，虛以肺腎虧虛為本，實(shí)以痰瘀痹阻脈絡(luò)為主，且痰瘀貫穿疾病始終。故而補(bǔ)益肺腎、化痰通絡(luò)是該疾病治療的立法原則。然而，由于醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，隨著對疾病機(jī)制認(rèn)識的不斷加深，在臨證過程中進(jìn)行病證結(jié)合治療往往要優(yōu)于單純的辨證論治?；诖耍P者將朱躍蘭對該疾病的中醫(yī)治療思路總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

1.1 肺腎虧虛是發(fā)病之源 RA-ILD 多表現(xiàn)為咳嗽，以干咳為主，胸悶氣短、呼吸困難呈進(jìn)行性加重，初起動則咳嗽、氣短，久則呼吸急促，靜息亦感氣不能接續(xù)，動則尤甚?；陂g質(zhì)性肺疾病的臨床表現(xiàn)判斷，疾病的病位在肺。與一般的中醫(yī)咳嗽不同，其發(fā)生基于“痹證”為基礎(chǔ)。咳嗽多見于風(fēng)寒或風(fēng)熱侵襲肌表，影響肺衛(wèi)導(dǎo)致癥狀的出現(xiàn)，而RA 相關(guān)的ILD 在疾病發(fā)生過程中多見病邪日久不去，由外向內(nèi)、由表及里進(jìn)行傳變，侵襲留滯脈絡(luò)，并藏到了病位所“合”之臟，即所謂“內(nèi)舍于其合”。其病變多見于病程遷延，又或發(fā)生于頑固性RA 患者，發(fā)病過程影響到氣血經(jīng)脈的運(yùn)行。

同時該疾病與腎密切相關(guān)。究其因，“腎為氣之根，肺為氣之主，腎主納氣，肺主出氣，陰陽相交，呼吸乃和”。呼與吸兩個動作的相互交應(yīng)體現(xiàn)了肺腎的生理功能的平衡?！捌け圆灰?，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺”，外邪不去，傷及營衛(wèi)之氣，留滯筋肉關(guān)節(jié)，則可出現(xiàn)關(guān)節(jié)酸麻腫痛，久則邪氣痹阻于肺，氣血凝滯，導(dǎo)致肺之脈絡(luò)郁閉，宣發(fā)肅降之能失調(diào)，可出現(xiàn)咳嗽氣短?！侗孀C錄》云：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也……肺氣受傷，而風(fēng)寒濕邪遂填塞肺竅而成痹已。”久咳則傷氣耗陰，氣傷則咳而無力，陰傷則燥而聲嘶，可出現(xiàn)干咳少痰、咽干音啞之候；肺主治節(jié)，輸布水谷精微濡養(yǎng)臟腑四肢，氣陰耗傷則津不能輸布，患者可出現(xiàn)形體消瘦干枯之象；日久虛熱內(nèi)生，熱邪傷及肺葉，肺熱葉焦，則生痿痹，其生理功能喪失；“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎”，腎為先天之本，主骨生髓，骨痹不已則說明先天精氣在慢性損耗，腎藏精的功能逐漸不足，肺的呼吸有賴于腎的納氣之功，腎之納氣責(zé)之于腎藏精，腎精失于封藏，腎氣虧虛，失于攝納，則肺之清氣無法下納于腎，上逆則咳，郁則出現(xiàn)胸悶。故而RA-ILD 雖以肺系癥狀為臨床表現(xiàn)，但肺腎虧虛的存在是其發(fā)病的本源，且病變及腎常為疾病遷延日久，臨床多夾雜一系列病理產(chǎn)物的出現(xiàn)，如痰瘀之邪，預(yù)后不良。

1.2 痰瘀痹阻脈絡(luò)為發(fā)病之關(guān)鍵 《類證治裁·痹證》認(rèn)為“諸痹，良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”，提出了外邪留滯致瘀成痹的理論。外邪侵襲機(jī)體，若正氣無法驅(qū)邪外出，則會影響氣機(jī)運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血凝，阻滯于筋脈關(guān)節(jié)，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，甚或畸形。久痹不去，留邪與氣血相搏結(jié)，津液不得隨經(jīng)運(yùn)行，則凝聚成痰；血脈滯澀，“則阻礙氣道，不得升降，氣壅則水壅，水壅即為痰飲”，同時是瘀血成痰的另一途徑。痰瘀可與外邪相合為病，亦可互結(jié)為病，痰瘀邪氣相搏，可深入骨髓，以致病情纏綿難愈，合《類證治裁·痹證》所謂久痹“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”。

肺為嬌臟，痰瘀之邪郁閉日久，可壅滯肺之脈絡(luò)，導(dǎo)致“肺實(shí)而不鳴”，此同于RA-ILD 早期炎性滲出的病理狀態(tài)。《丹溪心法·咳嗽》言：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病?！狈沃逍C降功能失常日久，痰瘀之邪可郁而化熱傷陰耗氣，導(dǎo)致“肺痿”的出現(xiàn)。此階段表現(xiàn)為“金破而不鳴”，與RA-ILD 中晚期間質(zhì)纖維化的病理相類似。臨床查體患者可見咳嗽咳痰無力、口唇紫紺、舌質(zhì)暗，相關(guān)檢查指標(biāo)提示D-Dimer、纖維蛋白原增高，血小板增高、血沉升高等瘀血證表現(xiàn)[3]。痰瘀之邪的出現(xiàn)提示了疾病日久，同時也提示了疾病的治療難度較大，就醫(yī)理而言加用化痰通絡(luò)之品頗為適宜。

2 臨證治療

2.1 治必求本，辨病指導(dǎo)下的辨證治療 朱躍蘭認(rèn)為，辨證論治是中醫(yī)治療的基本原則，是中醫(yī)診療的精髓所在，體現(xiàn)了患者作為獨(dú)立機(jī)體的個體化差異。“證”體現(xiàn)了疾病不同發(fā)展階段的臨床特點(diǎn)，是一種動態(tài)的思維，而“病”是一種相對獨(dú)立于證的存在，說明了疾病發(fā)生的源頭。經(jīng)過對各代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)以及對疾病的更深層的認(rèn)識，“病”的轉(zhuǎn)歸及用藥上已經(jīng)有了全新的理念改變。雖然臨床癥狀可能相似，但不同“病”的病理變化導(dǎo)致其病理轉(zhuǎn)歸存在差異，這就需要我們在辨證論治的基礎(chǔ)上帶入辨病的思想?！夺t(yī)學(xué)源流論》云：“欲治病者，必先治病之名……一病必有主方，一病必有主藥?！敝燔S蘭認(rèn)為“以病統(tǒng)證，據(jù)病施方”“病證結(jié)合”在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺疾病的治療中尤為重要。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的本質(zhì)是多種炎性細(xì)胞因子共同作用導(dǎo)致的滑膜血管病變。炎性因子靶作用于肺可導(dǎo)致肺血管炎癥，不僅破壞肺實(shí)質(zhì)，同時可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞異常增殖，正常肺泡結(jié)構(gòu)消失，彌漫性肺間質(zhì)纖維化[4]。病理基礎(chǔ)上肺氣體彌散功能下降，肺泡毛細(xì)血管氣體交換功能受限。影像學(xué)可見雙肺彌漫性網(wǎng)狀（間質(zhì)的）或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，逐步進(jìn)展為蜂窩狀改變及高分辨CT 上的特征性網(wǎng)格狀改變[5]?；诖瞬±恚ㄟ^現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些中藥對于肺部血管炎癥的發(fā)生有較好的抑制作用。雷公藤的主要成分為雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤甲素、雷公藤紅素等[6]，可以通過調(diào)節(jié)JUN、MAPK8、RELA、SCN5A、TNF 及IL17 信號通路、Toll 樣受體信號通路、TNF 信號通路、HIF-1 信號通路干預(yù)結(jié)締組織相關(guān)ILD[7]。青風(fēng)藤中提取的青藤堿可通過下調(diào)RA 大鼠血清及滑膜中炎性因子IL-1、IL-6、MMP-9 和TNF-a 的表達(dá)，延緩ILD的發(fā)生[8-9]；穿山龍的藥理成分穿山龍總皂苷能干預(yù)NF-κB 炎癥信號傳導(dǎo)通路，降低TNF-α、IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-3、MMP-9 等炎癥因子表達(dá)，抑制RA肺血管新生[10-12]。基于此，在辨證論治基礎(chǔ)上適當(dāng)加用以上藥物不僅可以改善RA 關(guān)節(jié)癥狀，同時可以使RA-ILD 的進(jìn)展得到有效延緩及控制。

2.2 注重調(diào)補(bǔ)肺腎、化痰通絡(luò) 間質(zhì)性肺疾病以咳嗽（或伴咳痰）、進(jìn)行性呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)，病位在肺，但同時與腎密切相關(guān)。RA-ILD 多發(fā)生于疾病晚期，或常見于頑固性RA 患者，痰瘀往往扮演了至關(guān)重要的角色，且貫穿始終。

RA-ILD 早期因正氣不得祛邪外出，導(dǎo)致邪氣壅閉脈絡(luò)，氣血凝滯。肺性清虛，實(shí)邪犯肺則宣發(fā)肅降之功能失調(diào)，肺氣上逆而見咳嗽，其臨床與間質(zhì)性肺炎早期的病變相似。此時當(dāng)宣肺止咳為主，同時酌加化痰通絡(luò)藥物，如浙貝母、瓜蔞皮、穿山龍、旋覆花、桔梗、當(dāng)歸、丹參等；肺為嬌臟，病邪久戀不去，痰瘀之邪日盛，邪正交爭，氣耗津傷加重，導(dǎo)致肺氣虧虛、肺陰損耗，肺絡(luò)失于滋養(yǎng)，發(fā)為肺痿，如尤在涇言“痿者，萎也，如草木之枯萎而不榮，為津枯而肺焦也”，出現(xiàn)胸悶咳喘，或伴懶言倦怠、汗出心煩之象?！夺t(yī)宗必讀·痹》曰“治臟者養(yǎng)正為先”，但痰瘀之邪不去，正氣不得長久，故此階段治當(dāng)以補(bǔ)肺益氣養(yǎng)陰為要，化痰通絡(luò)為法，藥物可選用黃芪、白術(shù)、麥冬、生地黃、南沙參、石斛、太子參、白芍、紅藤、牡丹皮、赤芍等；肺司呼吸，腎主納氣，肺病日久，則清氣不能下納于腎，見呼吸短促；清濁之氣不能正常交換，動則喘甚，呼多吸少，與間質(zhì)性肺炎后期的病變特點(diǎn)相符，治當(dāng)補(bǔ)益肺腎。此時痰瘀之邪為內(nèi)耗之邪，賊邪不去則補(bǔ)益無功，且治療須徐徐圖之，切忌用藥之峻猛，藥物可選擇百合、麥冬、玄參、生地黃、熟地黃、鱉甲、銀柴胡、地骨皮、鹿角霜、當(dāng)歸、地龍、白僵蠶等[13]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在RA-ILD 增生期及纖維化期，補(bǔ)益肺腎藥物可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，化痰通絡(luò)藥物可抑制血清及關(guān)節(jié)液中IL-1、TNF-α 和NO 的含量，調(diào)節(jié)肺泡細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)及蛋白酶的釋放，促進(jìn)炎癥吸收，延緩肺纖維組織增生，緩解呼吸困難，延緩或阻斷肺纖維化進(jìn)程[14]。

2.3 重視脾胃的調(diào)護(hù) 脾胃為后天之本、氣血生化之源?！秲?nèi)經(jīng)》提出“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，認(rèn)為脾主身體精微物質(zhì)的運(yùn)化，通過氣機(jī)上升功能滋養(yǎng)肺臟。若脾胃功能正常，則氣運(yùn)暢達(dá)。若脾胃功能失常，如氣虛則化生氣血乏力，肺臟失于濡養(yǎng)日久則痿廢不用，臨床可見氣短、喘促無力，伴見津傷之象。

另一方面，脾胃氣虛，水津不能上承，停滯中焦化生水濕，水濕不行聚而為痰，痰濕阻滯氣機(jī)，氣滯則瘀血生。痰瘀之邪在RA-ILD 的發(fā)病過程中導(dǎo)致疾病不斷進(jìn)展。病變早期痰瘀之邪與外來邪氣相互作用傷及肺金，病變中晚期痰瘀留滯，氣陰兩傷，肺金受損，究其因皆與脾胃相關(guān)。

朱躍蘭認(rèn)為RA-ILD 多處于疾病后期，長期用藥對于患者而言是一種生活的常態(tài)，藥物對脾胃的影響需要引起重視。由于傳統(tǒng)中藥口服過程中口感較差，且疾病的治療過程中可能根據(jù)病情選用一些胃腸道相對刺激較大的中藥材，會影響到患者飲食。故而重視脾胃的調(diào)護(hù)不僅僅是為了更好地取得療效，最終的目的是給患者提供更好的生活質(zhì)量。

3 病案舉例

傅某，男，72 歲，2020 年7 月中旬初診。主訴：反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛伴干咳喘憋16 年，加重1 個月?；颊?6年前雙手掌指關(guān)節(jié)腫痛伴咳嗽咳痰就診于北大醫(yī)院，完善相關(guān)檢查，診斷為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，繼發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”，予激素、免疫抑制劑后緩解，后單用激素治療，停免疫抑制劑?；颊咭虿∏榉磸?fù)，多次于北京中醫(yī)院、鼓樓醫(yī)院治療。近1 個月干咳逐漸加重，伴喘憋明顯，稍活動則喘憋加重，咳引右側(cè)脅肋部疼痛，雙手腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)腫痛加重，口干眼干，反酸、燒心明顯，飲食差，睡眠差，大便干，小便頻、夜尿3～4 次。查體：雙肺呼吸音粗，雙中下肺可聞及爆裂音。風(fēng)濕項(xiàng)目檢查：RF 19.3 IU/ML，抗CCP ＞200 RU/mL，血沉 29 mm/h，CRP 59.1 mg/L；凝血胸部CT：雙肺間質(zhì)性改變。診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化?；颊攥F(xiàn)氣短，動則喘息加重，關(guān)節(jié)痛，反酸、燒心，進(jìn)食差，舌質(zhì)暗、苔薄少、中部有裂紋，脈沉細(xì)。目前規(guī)律服用醋酸潑尼松每日10 mg 。中藥以益氣養(yǎng)陰、通絡(luò) 止痛、健脾和胃為法。方藥：生黃芪20 g，太子參30 g，麥冬 15 g，五味子 10 g，知母 10 g，丹參 30 g，紅景天 15 g，仙鶴草 30 g，石斛 15 g，薏苡仁15 g，生地黃15 g，砂仁6 g，當(dāng)歸15 g，谷芽15 g，青風(fēng)藤30 g，忍冬藤20 g，千年健10 g，穿山龍15 g，白芍30 g，赤芍15 g。14 劑，水 煎服。2020 年8 月初2 診：患者服藥后氣短、動則喘息有所減輕，反酸、燒心感減輕，進(jìn)食稍好轉(zhuǎn)，舌質(zhì)暗、苔薄少，脈沉細(xì)。上方基礎(chǔ)上減千年健，加用金蕎麥15 g，30 劑，水煎服。2020 年9 月3 診：患者咳喘氣短癥狀較前有減輕，關(guān)節(jié)疼痛癥狀減輕，舌暗、苔薄少，脈沉細(xì)。復(fù)查相關(guān)指標(biāo)：CRP 降至正常，ESR 20 mm/h。處方：生黃芪20 g，太子參30 g，麥冬15 g，丹參30 g，紅景天15 g，仙鶴草30 g，薏苡仁15 g，砂仁6 g，當(dāng)歸15 g，谷芽15 g，青風(fēng)藤30 g，忍冬藤20 g，穿山龍15 g，白芍30 g，赤芍15 g，金蕎麥15 g，苦杏仁10 g，地龍10 g，中藥繼續(xù)服用30 劑?；颊哂?020 年10 月4 診：咳喘氣短減輕，可短時間活動，反酸、燒心緩解，舌暗、苔薄，脈沉細(xì)。醋酸潑尼松減至每日5 mg。上方不變，繼續(xù)服用30 d 鞏固治療。定期隨診。

按：RA-ILD 是臨床較為難治的一種疾病，其多發(fā)于病程長、療效差的患者。中醫(yī)已清晰認(rèn)識到“肺腎不足、痰瘀痹阻”是疾病發(fā)生的病機(jī)，其在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。治療要遵守這個治療總則，同樣不能忽視“病證結(jié)合”這個思路，辨證論治的基本原則不變，在此基礎(chǔ)上辨病用藥可以收到事半功倍的效果。一定要重視后天之本的培護(hù)，所謂“有胃氣則生，無胃氣則亡”，治療過程中注重脾胃的調(diào)護(hù)，不僅可以提高臨床療效，同時可以提升患者的依從性。對于RA-ILD 中晚期患者，徐徐圖之方為治療上選。