脂肪間充質(zhì)干細胞治療宮腔粘連的作用機制及臨床應用研究進展

付亮亮 梁 敏 劉現(xiàn)紅

(1 河南護理職業(yè)學院護理系/婦產(chǎn)科教研室 河南 安陽 455000 2 安陽市人民醫(yī)院/婦產(chǎn)科 河南 安陽 455000)

20世紀，因間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells, MSC)易于分離、增殖能力強、多向分化潛能、免疫原性低等特點，近年來已引起人們的廣泛關注，成為干細胞治療的主要選擇。2001年Zuk首次報道ADSCs作為一種MSC從脂肪組織中分離出來。此后ADSCs便成為成體干細胞在多種疾病研究中的熱點，涉及范圍廣泛，充分顯示了脂肪間充質(zhì)干細胞的強大的醫(yī)學功能。

宮腔粘連最主要的發(fā)病原因是子宮內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜纖維化，導致月經(jīng)異常、不孕等。受人工流產(chǎn)等其他宮腔手術操作等因素影響，發(fā)病率逐年升高。隨著宮腔鏡技術的發(fā)展，宮腔鏡下宮腔粘連分離術成為分離粘連、恢復宮腔形態(tài)的常規(guī)治療方法，然而對于重度IUA的患者，即使術后采用多種輔助治療方法預防再粘連，治療效果仍然欠佳。所以術后復發(fā)率高，子宮內(nèi)膜容受性低導致低妊娠率成為了臨床中亟待解決的問題。

脂肪間充質(zhì)干細胞可向特定細胞類型分化、更換有缺陷的細胞、分化出多種表型的中間細胞，在宮腔粘連的治療中發(fā)揮了再生修復作用，應用前景良好。

1 ADSCs的作用機制

人類的脂肪組織相對較豐富，容易分離，并且供體部位(大腿、腹部、手臂等皮下組織)發(fā)病率較低。越來越多的研究開始關注ADSCs的臨床治療。ADSCs修復再生的機制可能包括直接轉(zhuǎn)化為某些細胞因子調(diào)控細胞組織的關系及通過旁分泌的方式改善細胞組織的結(jié)局。

1.1胰島素樣生長因子(IGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進子宮內(nèi)膜修復

IGF在子宮修復中起重要作用，VEGF是一種促進平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞增殖的有絲分裂生長因子。它們在傷口愈合和組織再生中起著重要作用。Cil等[1]將雄性大鼠腎周脂肪組織取出，分離培養(yǎng)的ADSCs植入IUA大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)上皮組織增生、血管明顯增加、白細胞浸潤和子宮內(nèi)膜纖維化明顯減少，IGF、VEGF明顯增加。研究認為IGF對子宮內(nèi)膜的增殖和分化作用支持子宮內(nèi)膜在月經(jīng)后的再生過程和生殖周期中的生長和退化[2]。

1.2ADMSC外泌體促進創(chuàng)面愈合

多個研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞的治療效果主要來自于其旁分泌因子的能力。Kurian NK[3]研究表明外泌體可以促進女性生殖道細胞間的信號傳導。還有研究表明，ADSCs在多種創(chuàng)面中均具有促進成纖維細胞增殖、遷移及其膠原分泌的作用，進而促進創(chuàng)面愈合。ADSCs外泌體減輕創(chuàng)面愈合后瘢痕的形成。Ma等[4]使用過氧化氫溶液刺激HaCaT細胞建立損傷模型，發(fā)現(xiàn)ADSCs外泌體可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路增加受損HaCaT的增殖和遷移能力并能抑制細胞凋亡。

1.3促進神經(jīng)再生

周圍神經(jīng)損傷后，施萬細胞具有再生能力。Yang等[5]在大鼠中提取脂肪來源的間充質(zhì)干細胞，轉(zhuǎn)化為施萬細胞，通過神經(jīng)異體移植聯(lián)合健側(cè)C7神經(jīng)根移位術治療大鼠的上臂臂叢神經(jīng)損傷，發(fā)現(xiàn)ADSCs具有產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子的能力，能夠支持和維持周圍神經(jīng)系統(tǒng)軸突的再生，從而促進神經(jīng)恢復。將大鼠的坐骨神經(jīng)斷裂5mm，然后將包含有ADSCs 的纖維蛋白膠植入大鼠體內(nèi)，通過刺激血管生成和神經(jīng)保護作用刺激受損軸突的再生，大鼠的運動功能得到了恢復[6]。

1.4調(diào)節(jié)腫瘤生長

雖然ADSCs在再生醫(yī)學中發(fā)揮著積極，但越來越多的體外和動物研究表明ADSCs在某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。ADSCs分泌的血小板源性生長因子(PDGF)和VEGF等促進內(nèi)皮細胞增殖和血管生成，從而幫助腫瘤生長[7]。而有研究[8]表明：ADSCs中存在的低分子量部分的非蛋白成分能夠通過抑制典型的Wnt信號通路在腫瘤行為的各個方面出現(xiàn)強烈的拮抗作用。ADSCs存在于組織中，并且可能被癌細胞激活，然后再回到癌癥部位，所以ADSCs可能成為藥物傳遞工具。

2 ADMSC在治療宮腔粘連模型的研究現(xiàn)狀

有研究表明子宮內(nèi)膜薄的患者局部使用自體脂肪來源的干細胞導致患者子宮內(nèi)膜厚度增加，在子宮內(nèi)膜薄的患者中使用自體脂肪來源干細胞后妊娠率增加[9]。楊耀等[10]研究兔宮腔粘連模型，結(jié)果表明：宮內(nèi)注射兔脂肪間充質(zhì)干細胞、普蘭尼克F127水凝膠及兩者復合物，均能促進受損子宮內(nèi)膜的結(jié)構重建及功能恢復。趙雙丹等[11]研究大鼠子宮內(nèi)膜粘連模型，結(jié)果表明ADSCs及其來源的外泌體均能明顯改善和修復受損的子宮內(nèi)膜型態(tài)，減少間質(zhì)纖維化面積，提高生育能力。

Lee等[12]通過脂肪抽吸術獲得含脂肪干細胞的自體來源間質(zhì)血管成分(AD-SVF)，再經(jīng)宮頸灌注胚胎移植導管移植入子宮，并輔以激素補充治療。在新鮮或冷凍胚胎移植后評估子宮內(nèi)膜生長和妊娠結(jié)局。這是ADSCs治療宮腔粘連的首次臨床研究。在5名接受了細胞移植的患者中，子宮內(nèi)膜厚度增加，2例閉經(jīng)患者出現(xiàn)少量出血，3例月經(jīng)過少患者月經(jīng)量增加。接受胚胎移植的5名患者，1例成功妊娠(孕9周時自然流產(chǎn))。AD-SVF自體移植可以使受損的子宮內(nèi)膜再生，提高子宮內(nèi)膜容受性，但對妊娠結(jié)局的改善作用還需進一步研究。

目前對于脂肪間充質(zhì)干細胞對宮腔粘連的治療效果研究，多數(shù)都是動物模型研究，都說明了ADSCs對子宮內(nèi)膜有再生及修復作用。但關于ADSCs對IUA患者的臨床研究存在局限性，樣本量小，要想明確ADSCs對IUA患者的治療效果還需大量患者的研究。

3 結(jié)語與展望

現(xiàn)代社會，人工流產(chǎn)及各種宮腔操作手術的增加，IUA的發(fā)病率逐年上升，雖然對于IUA的診療水平也在不斷提升，但是對于重度的IUA患者，現(xiàn)有的治療手段并不能明顯改善患者情況。研究者也在不斷尋找新的途徑解決這一問題。再生醫(yī)學中，關于子宮內(nèi)膜損傷修復的細胞來源主要集中在骨髓、胚胎或月經(jīng)血，但這些干細胞數(shù)量少，或存在倫理爭議，或污染概率大，或收集困難，不能滿足臨床基本治療的需求。脂肪來源干細胞來源廣泛、易于分離、免疫原性低等特點，成為研究者關注研究對象。盡管越來越多的研究顯示了ADSCs在子宮內(nèi)膜再生和修復方面的功能，但多數(shù)的研究都局限在動物模型及小樣本的臨床研究。相信隨著醫(yī)學的發(fā)展，研究者不斷克服與完善現(xiàn)有的各種問題，ADSCs在不久的將來成為IUA患者治療的新選擇，使更多的患者受益。