限時(shí)喂養(yǎng)改善心臟代謝健康的研究進(jìn)展

李嘉毓，劉悅文，郭 琪，于 瑩*

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200000；2.上海健康醫(yī)學(xué)院

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，每個(gè)國(guó)家的糖尿病和肥胖相關(guān)疾病病人數(shù)量都在激增，在過(guò)去35 年中幾乎翻了2 倍[1]。肥胖和糖尿病與許多共病相關(guān)，包括心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）風(fēng)險(xiǎn)的升高。中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告顯示，目前我國(guó)CVD 現(xiàn)患人數(shù)約為2.9 億人，隨著不健康飲食等不良生活方式的流行，我國(guó)患有糖尿病和肥胖的絕對(duì)人數(shù)還在不斷攀升，這將進(jìn)一步升高我國(guó)CVD 的發(fā)生率和死亡率[2]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，不良的生活方式可能會(huì)擾亂生物鐘進(jìn)而增加了心臟代謝疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[3]，而心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素則可能與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)[4]。限時(shí)喂養(yǎng)（time restricted feeding，TRF）作為一種新型的飲食模式，能夠在不改變飲食質(zhì)量和數(shù)量的情況下，將每天所有的熱量攝入集中在幾小時(shí)內(nèi)，有助于維持良好的晝夜節(jié)律，從而改善心臟代謝健康[5]。本研究主要綜述TRF 對(duì)肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）和CVD 等心臟代謝疾病的影響及其可能的作用機(jī)制，為該類(lèi)飲食在我國(guó)的研究和推廣提供參考，從而更加有效地預(yù)防和治療心臟代謝疾病。

1 間歇性禁食與心臟代謝健康

代謝紊亂（包括肥胖、糖尿病和CVD）是造成全球人口死亡和共病的主要原因之一[6]。不穩(wěn)定的飲食模式與肥胖、T2DM 和CVD 相關(guān)[7-8]。食物攝入的每日節(jié)律和晝夜節(jié)律系統(tǒng)之間的失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，從而導(dǎo)致代謝調(diào)節(jié)異常、體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)紊亂和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的增加[9-13]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的聲明也指出，有意識(shí)的控制進(jìn)餐時(shí)間與頻率，有助于控制心臟代謝相關(guān)的危險(xiǎn)因素[14]。間歇性禁食（intermittent fasting,IF）是指周期性地在一定時(shí)間內(nèi)保持零熱量（或極低熱量）攝入，即將正常飲食與禁食交替進(jìn)行的一種飲食模式[15]。Mattson 等[16]指出，目前開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與部分臨床研究表明，間歇性禁食會(huì)觸發(fā)代謝轉(zhuǎn)換機(jī)制，有利于細(xì)胞健康，改善血糖調(diào)節(jié)，改變與肥胖和糖尿病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，有益于心臟代謝健康。國(guó)內(nèi)部分臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，間歇性禁食干預(yù)對(duì)肥胖病人具有降低體重、血脂，促進(jìn)血脂代謝的作用，并能顯著改善糖尿病等代謝綜合征[17-18]。相比于傳統(tǒng)飲食模式，間歇性禁食具有更加安全、更容易管理和被病人接受等優(yōu)點(diǎn)，因此更有利于推廣和實(shí)施。但由于目前基于人類(lèi)的臨床研究較少以及干預(yù)與評(píng)估方法不同等問(wèn)題，結(jié)果之間存在差異，對(duì)于間歇性禁食的干預(yù)效果仍需進(jìn)一步明確。

2 TRF

2.1 TRF 的起源與定義 美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家馬克·麥特森于20 世紀(jì)90 年代即開(kāi)始了關(guān)于間歇性禁食對(duì)健康影響的研究。TRF 作為間歇性禁食的一種類(lèi)型，是指在1 d 的活躍期內(nèi)，將所有熱量攝入合并到6～10 h，而不必改變飲食的質(zhì)量和數(shù)量[19]。相比于傳統(tǒng)間歇性禁食強(qiáng)調(diào)禁食與喂食之間的時(shí)間比率，TRF 更加注重在不涉及熱量限制的情況下，在有限的時(shí)間內(nèi)控制進(jìn)食的時(shí)間。由于進(jìn)食時(shí)間對(duì)于外圍時(shí)鐘與中央時(shí)鐘同步至關(guān)重要，限制進(jìn)食的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間可能會(huì)減少中樞和外周生物鐘之間的失調(diào)，并恢復(fù)受損的代謝途徑[20]。因此，TRF 或許是對(duì)抗代謝性疾病的更有效策略。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與小規(guī)模試點(diǎn)研究中，TRF 已被證實(shí)能夠降低體重和代謝疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)代謝功能障礙顯示出有益的影響[21]。

2.2 TRF 的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì) 隨著社會(huì)的進(jìn)步與生活方式的改變，現(xiàn)代人的飲食頻率變得更傾向于每日較長(zhǎng)的能量攝入時(shí)間，以及相應(yīng)較短的禁食時(shí)間。Gill等[22]研究發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)50%的成年人每天進(jìn)食時(shí)間＞15 h，只有約10%的人習(xí)慣性地保持每天的禁食時(shí)間≥12 h。在美國(guó)的代謝綜合征病人群體中，飲食窗口（定義為1 d 中95%熱量攝入的時(shí)間間隔）約15 h[21]。生物鐘和營(yíng)養(yǎng)代謝之間廣泛的相互調(diào)節(jié)作用表明，保持規(guī)律的日常飲食模式可能足以恢復(fù)強(qiáng)健的晝夜節(jié)律，優(yōu)化個(gè)體健康[23]。TRF 作為一種健康的飲食模式，其特點(diǎn)在于縮短每日的進(jìn)食時(shí)間，將食物攝入的時(shí)間限制在正?；顒?dòng)期，即便不考慮攝入的食物成分和禁食天數(shù)，也同樣可以改善心臟代謝健康[24]。

與其他在不同的時(shí)間線上減少卡路里的禁食模式不同，TRF 是唯一不需要減少卡路里的飲食模式。在Sutton 等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)高度控制的交叉喂養(yǎng)試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，在沒(méi)有能量限制和體重減輕的情況下，5 周TRF 干預(yù)增加了胰島素敏感性和β 細(xì)胞反應(yīng)性，并減少了氧化應(yīng)激。O'Connor 等[26]研究指出，4 h 和6 h 的TRF 組在依從性或體重減輕方面沒(méi)有差異，采用TRF 飲食維持體重的個(gè)體，可根據(jù)體重狀態(tài)波動(dòng)調(diào)整進(jìn)食窗口。說(shuō)明TRF 通過(guò)改變進(jìn)食窗口對(duì)體重改變?cè)斐捎绊?，而非能量限制。因此，相比于其他禁食模式，TRF 允許個(gè)人在飲食窗口內(nèi)保持其日常飲食習(xí)慣，從而呈現(xiàn)出更低的副作用與更好的依從性。Pellegrini等[27]研究表明，TRF 依從性可高達(dá)97%，并且TRF 益處與飲食窗口有關(guān)。陳智遠(yuǎn)等[28]研究發(fā)現(xiàn)，12 周TRF干預(yù)成功率為96.8%，并且未出現(xiàn)與干預(yù)相關(guān)的不良事件。因此，TRF 特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)使其作為目前最流行的間歇性禁食模式，具有了更高的推廣價(jià)值與意義。

2.3 TRF 的機(jī)制與應(yīng)用 TRF 主要通過(guò)調(diào)節(jié)生物節(jié)律、改變腸道菌群及生活方式改善心臟代謝健康。生物節(jié)律是體內(nèi)生物過(guò)程中普遍存在的周期性振蕩，直接影響行為和代謝[14]。在外周組織中也存在著類(lèi)似的生物鐘，并且外周生物鐘對(duì)于禁食喂養(yǎng)周期非常敏感，進(jìn)食時(shí)間作為外周生物鐘的強(qiáng)烈誘因，隨后會(huì)影響新陳代謝和慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。Yasumoto 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食行為的改變會(huì)破壞生物分子鐘，并對(duì)模型小鼠的代謝功能產(chǎn)生后續(xù)影響，與僅在每日活動(dòng)期間內(nèi)進(jìn)食等量卡路里的小鼠相比，在非活動(dòng)期內(nèi)不規(guī)律進(jìn)食的小鼠發(fā)生了體重增加、血脂異常和脂肪肝，這些與不規(guī)律的飲食行為所導(dǎo)致的外周生物鐘功能紊亂有關(guān)。TRF 還可通過(guò)改變腸道菌群改善T2DM、肥胖等代謝疾病。Falak 等[30]檢查了TRF 對(duì)健康男性腸道微生物群相關(guān)的代謝標(biāo)志物和晝夜節(jié)律的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRF 與微生物組成和相對(duì)豐富度有關(guān)，可能通過(guò)激活Sirtuin-1 增強(qiáng)晝夜節(jié)律基因表達(dá)，與腸道微生物群的豐富度呈正相關(guān)。另外，TRF 可通過(guò)改變生活方式，如減少能量攝入和增加白天能量消耗改善代謝結(jié)果和健康。Moro 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)參與者將進(jìn)食時(shí)間控制在每日早些時(shí)候時(shí)，TRF 能夠改善體重和心臟代謝功能，如胰島素水平、胰島素敏感性和血壓。Wilkinson 等[21]所進(jìn)行的配對(duì)樣本實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，10 h的TRF 干預(yù)改善了接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理的代謝綜合征病人的心臟代謝健康。然而，部分交叉喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，與對(duì)照組相比，在沒(méi)有限制能量和體重減輕的情況下，5 周的早期TRF 依舊增加了胰島素敏感性和B 細(xì)胞反應(yīng)性，并減少了氧化應(yīng)激[25]。因此，TRF 作為改善代謝結(jié)果的潛在工具，對(duì)于其具體機(jī)制以及長(zhǎng)期實(shí)施的依從性仍有待進(jìn)一步的研究。

3 TRF 與心臟代謝疾病

3.1 TRF 與肥胖 肥胖與導(dǎo)致組織應(yīng)激和功能障礙的代謝紊亂有關(guān)。肥胖者患慢性病的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且經(jīng)常出現(xiàn)代謝綜合征、胰島素抵抗和慢性低度炎癥的全身標(biāo)志物等臨床參數(shù)[32]。除了這些限定參數(shù)外，肥胖和代謝綜合征還與內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常等有關(guān)[33]，這些將會(huì)導(dǎo)致CVD 的發(fā)生。研究報(bào)道，TRF 可以降低體重、體脂以及總膽固醇，已成為治療肥胖和代謝異常疾病的一種新型飲食模式[27,34]。Lowe 等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)的每日三餐飲食相比，超重和肥胖病人8 h 的TRF 會(huì)引起體重減輕和代謝指標(biāo)改善。Cienfuegos 等[36]則比較了兩種常見(jiàn)形式的TRF（4 h 和6 h）對(duì)體重和心臟代謝危險(xiǎn)因素的影響，8 周后結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，參與4 h 和6 h TRF 者在體重、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激方面都有了明顯改善，并且與4 h TRF 相比，6 h TRF 會(huì)產(chǎn)生更大的體重變化。楊波等[17]進(jìn)行的干預(yù)研究也證實(shí)，限制時(shí)間進(jìn)食對(duì)于肥胖病人具有降低體重、體脂及促進(jìn)血脂代謝改善的作用。目前多數(shù)臨床試驗(yàn)均證實(shí)了TRF 能夠降低肥胖病人的體重，但是研究之間存在著異質(zhì)性，包括不同的進(jìn)餐時(shí)間、禁食時(shí)間、喂養(yǎng)方案和飲食組成，這些可能導(dǎo)致結(jié)果難以推廣。另外，國(guó)內(nèi)的多數(shù)研究停留在對(duì)間歇性禁食和TRF 作用機(jī)制的探討，并沒(méi)有進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。在未來(lái)需進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模的人群調(diào)查和干預(yù)試驗(yàn)，明確TRF 對(duì)于不同文化背景人群的影響。

3.2 TRF 與T2DM 近年來(lái)，隨著人們生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)水平的提高，過(guò)度的能量消耗和不規(guī)律的飲食模式變得越來(lái)越普遍，T2DM 和其他相關(guān)代謝紊亂的診斷率也隨之增加[37]。目前，T2DM 的飲食策略主要集中在減少能量攝入和改善飲食質(zhì)量，很少考慮每天攝入食物的時(shí)間。最近研究證明，TRF 作為注重進(jìn)食時(shí)間和禁食時(shí)間而非食物的類(lèi)型、質(zhì)量或數(shù)量的飲食策略，能夠在不依賴(lài)于減肥效果的基礎(chǔ)上，改善胰島素抵抗以及其他全身代謝健康[25,38]。Hutchison 等[39]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)中，雖然只有早期TRF（每日08:00～17:00 進(jìn)食窗口）降低了平均空腹血糖，但是不管何時(shí)開(kāi)始TRF，TRF 都能改善參與者對(duì)試驗(yàn)餐的血糖反應(yīng)。Parr 等[40]隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)評(píng)估了8 h TRF 對(duì)超重或肥胖男性24 h 和餐后代謝以及TRF 主觀意見(jiàn)的影響，結(jié)果表明與長(zhǎng)期喂養(yǎng)相比，短期TRF 改善了夜間血糖控制，并更容易被參與者接受，但是研究也發(fā)現(xiàn)工作日程、家庭環(huán)境和社交活動(dòng)可能會(huì)阻礙TRF 的干預(yù)效果。綜上所述，TRF 對(duì)于改善肥胖病人的血糖和代謝功能效果顯著，已被世界公認(rèn)為是防治慢性疾病科學(xué)有效的手段之一。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于TRF 和T2DM 的研究多數(shù)為綜述類(lèi)文章，較少有研究探討其具體的干預(yù)效果。另外，現(xiàn)有研究多數(shù)停留在對(duì)于肥胖病人的效果研究，在未來(lái)的實(shí)驗(yàn)中仍需討論TRF 對(duì)于其他人群的影響，并進(jìn)一步明確其具體的作用機(jī)制，以及可能對(duì)其干預(yù)效果起到阻礙性作用的潛在因素。

3.3 TRF 與CVD 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，CVD 患病人數(shù)不斷攀升，因CVD 死亡的人數(shù)占全球死亡總?cè)藬?shù)的31%。我國(guó)CVD 現(xiàn)患病人數(shù)約為2.9 億例，也是中國(guó)40%總?cè)丝诘乃劳鲈騕41]。雖然健康合理的飲食作為預(yù)防和治療CVD 的重要手段受到了普遍的認(rèn)可，但是大多數(shù)的飲食模式需要對(duì)每日的營(yíng)養(yǎng)素和熱量攝入進(jìn)行嚴(yán)格的控制，因而存在執(zhí)行困難大、依從性差等問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，除了特定的飲食模式外，有意識(shí)地進(jìn)食，注意進(jìn)食的時(shí)機(jī)和頻率，也可以帶來(lái)更健康的生活方式和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素管理[14]。TRF 將1 d 中攝入食物的時(shí)間壓縮在6～10 h 內(nèi)，能夠在不限制飲食質(zhì)量與數(shù)量的情況下，降低血漿三酰甘油、炎癥標(biāo)記物、血壓、致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)水平，從而對(duì)心血管功能起到保護(hù)作用[19]。Schroder 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，為期3 個(gè)月的8 h TRF 干預(yù)能夠促進(jìn)體重減輕和減小腰圍，或可進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。Wilkinson 等[21]研究也證實(shí)，TRF 干預(yù)可改善接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理的代謝綜合征病人的心臟代謝健康，并且呈現(xiàn)出高依從性以及未報(bào)告不良反應(yīng)。然 而，Park 等[43]進(jìn) 行 的4 周8 h TRF 干 預(yù) 卻 顯 示，雖 然TRF 是控制體重和心臟代謝危險(xiǎn)因素的有效方法，但可能并不適合所有人。Phillips 等[44]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，TRF 可能會(huì)因?yàn)閭€(gè)體的不同反應(yīng)而使結(jié)果存在異質(zhì)性。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于TRF 和CVD 的研究還處于初級(jí)階段，國(guó)外相關(guān)研究雖已基本明確TRF 對(duì)于改善心血管危險(xiǎn)因素的積極作用，但對(duì)于其具體的可行性和不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步探討，需要通過(guò)更大規(guī)模、更長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定進(jìn)餐時(shí)間限制對(duì)身體成分、代謝模式和心血管健康的影響。

4 TRF 在我國(guó)推廣的可行性

在過(guò)去20 年中，全世界患有與CVD 相關(guān)的代謝疾病的人數(shù)顯著增加，而這一增長(zhǎng)與肥胖和糖尿病的全球流行密切相關(guān)。心臟代謝疾病仍舊是威脅我國(guó)居民健康的首要危險(xiǎn)因素，已造成社會(huì)的重大負(fù)擔(dān)[2]。代謝異常包括葡萄糖不耐受（T2DM、糖耐量受損或空腹血糖受損）、胰島素抵抗、中心性肥胖、血脂異常和高血壓，這些也是造成CVD 的風(fēng)險(xiǎn)因素，而對(duì)這些潛在危險(xiǎn)因素的有效治療將降低代謝危險(xiǎn)因素的嚴(yán)重程度[45]。在眾多可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素中，飲食干預(yù)由于具有經(jīng)濟(jì)、易執(zhí)行、無(wú)明顯副作用與禁忌證等優(yōu)點(diǎn)而受到越來(lái)越多的關(guān)注。TRF 通過(guò)改變和維持健康的人體晝夜節(jié)律，能夠在不改變飲食質(zhì)量和數(shù)量的情況下，改善心臟代謝健康，與其他禁食模式相比具有更高的安全性和依從性。Pellegrini 等[27]研究指出，TRF 方案在降低體重和空腹血糖方面取得了優(yōu)于無(wú)限制進(jìn)餐時(shí)間的效果，并且大多數(shù)參與者表現(xiàn)出了很好的依從性。在我國(guó)的相關(guān)臨床研究中，TRF 也能有效改善肥胖病人的體重、體質(zhì)指數(shù)以及血脂等代謝指標(biāo)[17-18,28]。另外，除了肥胖人群，TRF 可呈現(xiàn)出對(duì)于健康人群心臟代謝的有益作用。Falak 等[30]檢測(cè)了TRF 對(duì)健康男性腸道微生物群相關(guān)代謝標(biāo)志物和晝夜節(jié)律的影響，結(jié)果顯示，TRF 組腸道微生物豐富度顯著增強(qiáng)，并且可能增強(qiáng)晝夜節(jié)律基因的表達(dá)，改善個(gè)體的血脂和肝臟狀況。Martens 等[46]研究則發(fā)現(xiàn)，在中老年人群中短期、＜8 h 的TRF 干預(yù)安全且耐受性良好，表現(xiàn)出較高的依從性，減少饑餓感，并且不影響瘦體重、骨密度或營(yíng)養(yǎng)攝入。雖然短期TRF 并沒(méi)有增強(qiáng)心血管功能，但對(duì)血管功能和糖耐量均有改善。TRF 在不減少卡路里攝入的情況下限制每日喂養(yǎng)時(shí)間，對(duì)于中年和老年人來(lái)說(shuō)，可能是一種有希望的延長(zhǎng)健康期的替代策略，然而，目前關(guān)于其在人體內(nèi)的可行性和有效性的證據(jù)有限，需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討進(jìn)餐時(shí)間限制對(duì)不同人群的效果，以及進(jìn)一步確定它對(duì)于身體成分、代謝模式和心血管健康具體影響和作用機(jī)制。另外，在我國(guó)進(jìn)行的TRF 相關(guān)臨床試驗(yàn)中，也需根據(jù)國(guó)家的實(shí)際發(fā)展情況和經(jīng)濟(jì)水平，強(qiáng)調(diào)在我國(guó)人群中的個(gè)體特異性和風(fēng)險(xiǎn)因素，從而有效改善我國(guó)人群的心臟代謝健康與生活質(zhì)量。

5 小結(jié)

TRF 在改善體重、體脂等代謝指標(biāo)以及血管功能等方面有顯著意義，并且還具有經(jīng)濟(jì)、易執(zhí)行、無(wú)明顯副作用與禁忌證少等諸多優(yōu)點(diǎn)。我國(guó)關(guān)于TRF 和心臟代謝健康的研究仍處于探索階段，臨床研究?jī)?nèi)容較少。由于TRF 對(duì)于不同人群的效果存在異質(zhì)性，未來(lái)研究中需進(jìn)一步明確TRF 對(duì)于不同地區(qū)人群以及健康人群的作用，并根據(jù)各自的差異進(jìn)行調(diào)整，制定出適宜我國(guó)人群的TRF 干預(yù)方式，以便更好地開(kāi)展相關(guān)臨床研究，爭(zhēng)取早日將這種健康的飲食模式在我國(guó)人群中推廣，發(fā)揮其對(duì)于心臟代謝健康的預(yù)防與治療作用。