妊娠期糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦的血脂水平研究

張莉，張立芹，時志國

【摘要】目的分析妊娠期糖尿?。℅DM）合并亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）孕婦的血脂水平，并比較孕中晚期患者體內(nèi)血脂代謝情況。方法收集2015年9月13日至2019年5月31日在北京市延慶區(qū)婦幼保健院建檔且進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)前檢查28周以上的孕婦419例，根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）篩查及甲狀腺功能情況分為GDM組132例，SCH組83例，GDM+SCH組49例，選擇同期建檔的正常健康孕婦155例為對照組。對納入研究的孕婦在孕中期和孕晚期分別測定其血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。測定外周血標(biāo)本前需進(jìn)行儀器的維護(hù)、校準(zhǔn)和質(zhì)控，所有標(biāo)本采集后需4 h內(nèi)完成檢測。結(jié)果經(jīng)方差分析和組間q檢驗發(fā)現(xiàn)，GDM+SCH組除HDL-C外，TC、TG、LDL-C、GLU水平與SCH組、GDM組和對照組同期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SCH組在不同孕周與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。GDM組在不同孕周與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論GDM合并SCH對孕婦的糖脂代謝除HDL-C外，有顯著影響，并隨著孕周的增長脂代謝紊亂明顯，需早期合理干預(yù)，改善不良妊娠結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】妊娠期糖尿病;亞臨床甲狀腺功能減退癥;血脂

中圖分類號：R714.256文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.11.009

Study on blood lipid levels in pregnant women with gestational

diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism

ZHANG Li， ZHANG Liqin， SHI Zhiguo

（Department of Laboratory Medicine， Maternal and Child Health Hospital of Yanqing District， Beijing 102100， China）

【Abstract】ObjectiveTo analyze blood lipid levels in pregnant women with gestational diabetes mellitus （GDM） and subclinical hypothyroidism （SCH）， and to compare the blood lipid metabolism of patients in middle and late pregnancy. Methods419 pregnant women who had filed in Maternal and Child Health Hospital of Yanqing District and underwent regular prenatal check-ups for more than 28 weeks from September 13， 2015 to May 31， 2019 were collected. According to oral glucose tolerance test （OGTT） screening and thyroid function， 132 patients were included in GDM group， 83 in SCH group， and 49 in GDM + SCH group， and 155 normal healthy pregnant women registered during the same period were selected as control group. For pregnant women included in the study， their blood glucose （GLU）， total cholesterol （TC）， triacylglycerol （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） were measured in the middle and late pregnancy， respectively. Instrument maintenance， calibration and quality control should be carried out before measuring peripheral blood samples， and all samples should be tested within 4 hours after collection. ResultsThe analysis of variance and the between-group q-test found that， except for HDL-C， there were statistically significant differences of the levels of TC， TG， LDL-C， and GLU in the GDM+SCH group， the SCH group， the GDM group and the control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the SCH group and the control group at different gestational weeks （P > 0.05）， while there was statistically significant difference between the GDM group and the control group at different gestational weeks （P < 0.05）. ConclusionGDM combined with SCH has a significant effect on the glucose and lipid metabolism of pregnant women. As the gestational age increases， lipid metabolism disorder is obvious， so early and reasonable interventions are needed to improve adverse pregnancy outcomes.

【Key words】GDM; SCH; blood lipid

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是妊娠期常見的甲狀腺功能異常，是指孕婦血清促甲狀腺激素（TSH）水平高于妊娠期特異的參考值上限，且游離甲狀腺素（FT4）水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。2015年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）發(fā)布的《妊娠期甲狀腺疾病臨床指南》指出，SCH在妊娠期婦女中的發(fā)生率為2%～5%。而妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是婦女在妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常，該定義包括部分孕前已存在糖代謝異常而妊娠期被首次診斷的患者。由于我國SCH在妊娠期婦女中的發(fā)生率為5%左右[1～3]，GDM的患病率為13%左右，且不斷上升[4]，導(dǎo)致GDM合并SCH孕婦的病例近年也在不斷攀升。妊娠期糖尿病與妊娠期甲狀腺疾病均會引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、子癇、死胎等不良妊娠結(jié)局，二者的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[5]，但均存在胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足的現(xiàn)象，故本研究僅從體內(nèi)血糖和血脂的代謝角度闡明觀點，探究其發(fā)病機(jī)理，為早期的臨床藥物干預(yù)方向提供一些實驗依據(jù)。

1資料與方法1.1標(biāo)本來源收集2015年9月13日至2019年5月31日在北京市延慶區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科門診建檔且進(jìn)行規(guī)律產(chǎn)前檢查28周以上的孕婦419例，年齡20～43歲，平均（27.9±6.8）歲。

妊娠期糖尿病的診斷：按照《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》[6]在妊娠24～28周以及28周后首次就診時行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。75 g OGTT方法：OGTT前禁食至少8小時，試驗前連續(xù)3 d正常飲食，即每日進(jìn)食碳水化合物不少于150 g，檢查期間靜坐、禁煙。檢查時5 min內(nèi)口服75 g葡萄糖液體300 mL，分別抽取孕婦服糖前及服糖后1 h、2 h的靜脈血（從開始飲用葡萄糖水計算時間），放入含有氟化鈉的試管中，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖（GLU）水平。75 g OGTT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：服糖前及服糖后1 h、2 h，三項血糖值應(yīng)分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一項血糖值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。

亞臨床甲狀腺功能減退癥的診斷：參照2012版《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[7]中SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th～97.5th）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲;單胎妊娠;病例組：符合GDM和妊娠期SCH診斷標(biāo)準(zhǔn);正常對照組：妊娠期血糖在正常參考范圍（服糖前及服糖后1 h、2 h的血糖值分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L）的孕婦;在本院分娩。

排除標(biāo)準(zhǔn)：多囊卵巢綜合征患者;有甲狀腺疾病個人史及妊娠期間診斷的臨床甲亢、亞臨床甲亢、臨床甲減及低甲狀腺素血癥;可見或可觸及的甲狀腺腫;既往有自身免疫性疾病;嚴(yán)重感染;妊娠合并高血壓;惡性疾病或腫瘤;嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全疾病，精神和心理方面異常表現(xiàn)或病史者;合并影響其他妊娠結(jié)局的高危疾病，中途轉(zhuǎn)院，依從性差的病例。

將納入研究的孕婦在本次妊娠孕中期（14～27周）和孕晚期（>28周）的檢查結(jié)果進(jìn)行觀察，根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗篩查及甲狀腺功能情況分為GDM+SCH組49例，平均年齡（28.7±5.3）歲，孕中期平均孕周（16.8±1.9）周，孕晚期平均孕周（32.2±2.8）周;SCH組83例，平均年齡（27.0±6.0）歲，孕中期平均孕周（17.1±1.4）周，孕晚期平均孕周（31.8±2.4）周;GDM組132例，平均年齡（27.6±5.7）歲，孕中期平均孕周（17.6±1.5）周，孕晚期平均孕周（31.2±2.5）周;正常對照組155例，平均年齡（26.9±6.4）歲，孕中期平均孕周（16.6±2.0）周，孕晚期平均孕周（32.4±2.1）周。

1.2標(biāo)本采集所有調(diào)查對象均采用一次性采血針和含有氟化鈉的真空試管空腹抽取靜脈血3 mL。要求標(biāo)本在室溫條件下4 h內(nèi)完成檢測，標(biāo)本無溶血現(xiàn)象。

1.3儀器和試劑及檢測項目的正常參考值范圍貝克曼庫爾特AU-680全自動生化儀、離心機(jī)及GLU、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）的試劑購自北京世紀(jì)沃德生物有限公司。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）試劑購自重慶中元生物技術(shù)公司。質(zhì)控品和校準(zhǔn)液均為英國RANDOX公司。各檢驗項目的正常參考值范圍：GLU 3.9～6.1? mmol/L，TC<5.17 mmol/L，TG 0.40～1.71 mmol/L，HDL-C 0.91～1.55 mmol/L，LDL-C<3.12 mmol/L。

1.4儀器校準(zhǔn)所有項目在檢測前均需按照全自動生化儀的SOP程序進(jìn)行維護(hù)、校準(zhǔn)，同時要求室內(nèi)質(zhì)控在可接受范圍內(nèi)方可進(jìn)行當(dāng)日樣本的檢測。

1.5觀察指標(biāo)記錄各組在孕中期和孕晚期的血脂四項（TC、TG、LDL-C、HDL-C）和GLU水平，觀察各項指標(biāo)隨著孕周進(jìn)展的變化趨勢，比較GDM+SCH組與其他三組的數(shù)據(jù)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析（One-Way ANOVA），進(jìn)一步兩兩比較采用q檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果不同組別的TC、TG、LDL-C、HDL-C、GLU比較結(jié)果顯示，GDM+SCH組除HDL-C外，TC、TG、LDL-C、GLU水平在孕中期和孕晚期均高于SCH組、GDM組及對照組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。除HDL-C外，GDM組在孕中期和孕晚期各項目與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SCH組在孕中期和孕晚期各項目與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1和表2。

3討論

妊娠期糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥會嚴(yán)重影響孕婦肝臟的脂代謝水平，且隨著妊娠進(jìn)程不斷加重。何文慧等[8]研究顯示妊娠期SCH可能使妊娠期糖尿病患者血脂升高，血糖降低，與本研究血糖結(jié)果有所差異，可能是分組不同得出的統(tǒng)計結(jié)論不同。由于GDM患者體內(nèi)胰島素相對缺乏，體內(nèi)血糖代謝利用障礙，使血漿乳糜微粒及極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒中TG降解障礙，血中TG含量升高;而甲狀腺功能減退會導(dǎo)致胰島素抵抗加重[9]，加劇胰島素相對缺乏，使胰高血糖素增加，脂肪動員加強(qiáng)，血液游離脂肪酸含量升高，肝臟合成VLDL增多，進(jìn)一步使TG及VLDL濃度增高，最終出現(xiàn)了脂代謝的失衡。而胰島素分泌異常，TG增多，機(jī)體供氧將減少，葡萄糖在血液中增多，交感神經(jīng)活動興奮，RAS活躍，又導(dǎo)致膽固醇增加。甲狀腺激素的不足還會引起肝臟LDL受體數(shù)量的下降，減少膽道膽固醇的排泄，導(dǎo)致血清中富含載脂蛋白B的脂蛋白LDL及VLDL的增高。已有多項研究顯示糖尿病合并SCH的患者更易發(fā)生脂代謝的異常，使胰島β細(xì)胞功能受損更加嚴(yán)重[10]。本研究結(jié)果也表明GDM+SCH組孕婦的TC、TG、LDL-C的水平明顯高于SCH組和GDM組，證明糖尿病疊加甲狀腺激素不足會使肝臟脂類代謝紊亂加重。由于妊娠期糖尿病和亞臨床甲狀腺功能減退癥同時出現(xiàn)，勢必會增加妊娠風(fēng)險，影響妊娠結(jié)局[11]，而二者影響糖脂代謝的主要原因均為胰島素，可從增強(qiáng)胰島素敏感性方向，改善孕婦糖脂代謝狀況，減少不良妊娠及產(chǎn)后多種并發(fā)癥的發(fā)生率。

HDL對心臟具有保護(hù)作用，可以降低人群的心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)HDL-C水平在GDM+SCH、SCH、GDM組及對照組中的變化不明顯，與一項國外薈萃分析[12]和國內(nèi)胡穎等人[13]的研究結(jié)果有所差異，可能是由于種族、地域、遺傳因素、精神因素、環(huán)境因素、運(yùn)動、生活習(xí)慣不同所致。芬蘭一項長達(dá)11年的縱向分析發(fā)現(xiàn)，TSH與TC、LDL-C、TG呈正相關(guān)，而與HDL-C無關(guān)[14]，和本研究中結(jié)果一致。HDL代謝分解是一個龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，與HDL清道夫受體B1（SR-BⅠ）、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）及少量apoA-Ⅰ有關(guān)。部分醫(yī)學(xué)及環(huán)境因素可影響體HDL代謝，如肥胖、2型糖尿病、炎癥及吸煙等可降低HDL-C濃度，而雌激素、甲狀腺激素、妊娠期絨毛膜促性腺激素、運(yùn)動鍛煉及酒精攝入等因素可升高HDL-C濃度。因此，血漿HDL-C濃度改變是眾多步驟、多種因素共同作用的結(jié)果。由于肝臟的慢性損傷程度受甲狀腺功能減退時間和程度影響，為此我們還需要進(jìn)行一個長期的觀察研究加以佐證。

本研究發(fā)現(xiàn)SCH組的血糖在不同孕期均無明顯變化，與四川華西醫(yī)學(xué)院的調(diào)查結(jié)果[15]一致，可能SCH患者罹患代謝綜合征是由血脂異常引起，而血糖代謝與TSH無關(guān)。但翟清[16]的研究及一項控制年齡、性別、種族/民族和BMI Z評分的多變量分析[17]卻認(rèn)為TSH與空腹血糖之間的關(guān)系密切。由于目前TSH對人體血糖的影響尚無定論，因此我們需要進(jìn)一步的研究來尋找TSH濃度與血糖波動之間的關(guān)系。

綜上所述，雖然妊娠過程非常復(fù)雜，但本研究證實了糖尿病與亞臨床甲狀腺功能減退癥同時存在會加重孕婦的脂代謝紊亂，但對HDL-C的影響不大。而單純亞臨床甲狀腺功能減退癥對孕婦血糖的影響也不大。由于本研究納入的標(biāo)本數(shù)量有限，下一步需擴(kuò)大標(biāo)本量進(jìn)一步觀察SCH孕婦不同的TSH濃度與HDL-C及血糖水平隨孕周發(fā)展的變化情況。

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（收稿日期：2021-08-20修回日期：2021-10-26）

（編輯：潘明志）