氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變

劉 靜，夏 天，郭 藝，向鳳嬌

?KEYWORDS:diabetic retinopathy; retinal argon laser photocoagulation; calcium dobesilate; visual acuity; retina

0引言

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬?gòu)?fù)雜進(jìn)展性眼底病變，系糖尿病常見(jiàn)、嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。迄今尚未完全明確DR發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為長(zhǎng)期慢性高血糖、機(jī)體糖代謝紊亂是導(dǎo)致DR發(fā)病的主要原因，持續(xù)高血糖狀態(tài)下組織產(chǎn)生缺氧缺血病變，破壞黃斑區(qū)局部視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障，造成視網(wǎng)膜細(xì)胞外間隙擴(kuò)張，引起糖尿病性黃斑水腫形成，導(dǎo)致視功能受損，晚期可能出現(xiàn)不可逆性視力受損，是致盲重要原因之一[2]。目前早期激光光凝是治療DR的首選，通過(guò)視網(wǎng)膜光凝可抑制視功能丟失，減輕黃斑區(qū)水腫程度，避免視力進(jìn)一步惡化[3]。羥苯磺酸鈣系典型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑，可拮抗血小板聚集，改善局部血液循環(huán)，降低血液黏度，提升微血管壁屏障功能，降低視網(wǎng)膜微血管通透性，已被證實(shí)對(duì)控制糖尿病微血管病變有積極的效果[4]。但對(duì)其與視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合治療DR是否存在增益效果尚未明確。本研究現(xiàn)對(duì)我院近年來(lái)收治的DR患者182例326眼分別采用氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)及其聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，從眼底改變、視力變化、視網(wǎng)膜微循環(huán)等方面探討兩者治療DR效果，以期為DR干預(yù)提供臨床依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選擇我院2017-08/2019-08收治的DR患者182例326眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：DR診斷與分期滿足第三屆中華眼科中青年論壇會(huì)議制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]，DR分期Ⅲ～Ⅳ期，增殖前期或增殖期未見(jiàn)玻璃體出血，經(jīng)眼底熒光素血管造影證實(shí)；有明確糖尿病(2型糖尿病)病史，糖尿病病程7～20a；入組前未接受視網(wǎng)膜光凝術(shù)及其他相關(guān)治療；眼壓正常；屈光介質(zhì)基本正常；均履行告知義務(wù)，患者及家屬充分了解激光治療及藥物治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，自愿簽署研究同意書(shū)；依從性好，能完成定期復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：主要臟器官功能障礙；嚴(yán)重心腦血管疾??；嚴(yán)重精神疾??；糖尿病腎??；妊娠或哺乳期女性；合并其他眼病(嚴(yán)重白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離或視神經(jīng)疾病等)；對(duì)熒光素鈉過(guò)敏或因任何原因無(wú)法行眼底熒光素血管造影及眼底照相檢查者；無(wú)法配合激光治療者；急慢性感染性疾??；對(duì)研究用藥過(guò)敏者；合并全身惡性腫瘤。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(行氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，91例164眼)與對(duì)照組(僅行氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)，91例162眼)，兩組患者性別、年齡、糖尿病病程及DR分期等資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2方法兩組患者治療前均完善眼科檢查，裂隙燈檢查眼前節(jié)，散瞳檢查晶狀體、眼底及玻璃體情況，行眼底熒光素血管造影觀察黃斑病變情況；并檢查血糖、血壓檢查，均控制血糖、血壓等至正常范圍。兩組患者均接受氬激光視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，采用氬激光眼科治療儀，治療前復(fù)方托吡卡胺點(diǎn)眼散瞳，鹽酸丙美卡因表面麻醉。依據(jù)眼底熒光素血管造影結(jié)果選擇激光光凝方案，伴黃斑水腫者先行黃斑區(qū)光凝，局限性黃斑水腫者行微血管瘤、其他局部滲漏區(qū)局部光凝；彌漫性黃斑水腫者距黃斑中心凹500μm外，黃斑中心2DD內(nèi)，避開(kāi)視乳頭黃斑束做格柵樣光凝，光斑直徑100μm，曝光時(shí)間0.1s，功率100～150mW，以出現(xiàn)灰白色光斑為宜，光斑間距1個(gè)光斑直徑，間隔2wk后行全視網(wǎng)膜光凝，光斑直徑50～250μm，能量200～600mW，治療量1500～2000點(diǎn)，時(shí)間0.1～0.4s，每次光凝1個(gè)象限，1次/周，分3～4次完成，以出現(xiàn)灰白色光斑為宜。光凝術(shù)后至少隨訪6～12mo，發(fā)現(xiàn)新生血管未消退或無(wú)灌注區(qū)存在黃斑水腫者追加光凝。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣治療，每次0.5g，3次/天，療程4～6mo。

兩組患者均于術(shù)前、術(shù)后6mo完成以下各觀察指標(biāo)篩查：采用RETIscam多焦視覺(jué)電生理檢測(cè)儀進(jìn)行檢查，充分散瞳，全視野刺激器產(chǎn)生彌散光均勻照射視網(wǎng)膜，白色閃光作為刺激光波長(zhǎng)，色溫接近7000k，標(biāo)準(zhǔn)閃光強(qiáng)度[1.5～3.0(cd·s)/m2]，要求受檢者注視刺激器球面內(nèi)固視點(diǎn)，記錄a波、b波振幅及峰值時(shí)間；采用KR-1型全自動(dòng)驗(yàn)光儀測(cè)定最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)(LogMAR)；采用Heidelberg Spectralis HRA型眼底血管造影儀進(jìn)行眼底熒光拍片，測(cè)定新生血管熒光素滲漏面積的變化，均測(cè)定3次取均值；并采用Heidelberg Spectralis光學(xué)相干斷層掃描儀測(cè)定黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT，視網(wǎng)膜色素上皮光帶內(nèi)側(cè)與視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)側(cè)光帶垂直距離)，內(nèi)固定燈固定眼睛方向，通過(guò)中心凹水平及垂直方向進(jìn)行線性掃描，重復(fù)測(cè)定3次取均值；采用iU22型彩色多普勒超聲診斷儀(VLI3～5探頭，頻率5～13MHz)檢測(cè)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈峰值血流速度、平均血流速度、搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)的變化。統(tǒng)計(jì)兩組視網(wǎng)膜水腫、出血及滲出吸收時(shí)間；記錄兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后a、b波振幅及峰值時(shí)間比較兩組患者治療前a、b波振幅，a、b峰值時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組患者a、b波振幅降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組患者治療6mo b波振幅高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者治療6mo a波振幅及a、b波峰值時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.2兩組患者治療前后BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積及CMT比較兩組患者治療前BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組患者BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT，與同組治療前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組治療6mo BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積、CMT低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表3。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后a、b波振幅及峰值時(shí)間比較

表3 兩組患者治療前后BCVA、黃斑區(qū)滲漏面積及CMT比較

表4 兩組患者治療前后視網(wǎng)膜微循環(huán)參數(shù)比較

表5 兩組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間比較

2.3兩組患者治療前后視網(wǎng)膜微循環(huán)參數(shù)比較治療前，兩組患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈峰值血流速度、平均血流速度、搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6mo，兩組峰值血流速度、平均血流速度上升，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)降低，與同組治療前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，觀察組患者治療6mo峰值血流速度、平均血流速度高于對(duì)照組，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表4。

2.4兩組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間比較觀察組患者水腫、出血及滲出吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，表5)。

2.5兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表6)。

3討論

DR系糖尿病嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，致盲率較高[6-7]。眼底微血管基底膜增厚、微血管壁周圍細(xì)胞丟失及微血管瘤形成，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧損傷，大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放，誘導(dǎo)新生血管形成是DR發(fā)生的重要機(jī)制。臨床常表現(xiàn)為微血管瘤、滲出、視網(wǎng)膜新生血管及黃斑水腫等，未經(jīng)治療或治療不充分可能造成玻璃體出血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明[8]；且部分伴黃斑囊樣變性者若未及時(shí)治療可能造成不可逆視功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。目前激光光凝術(shù)是治療DR最有效手段，其治療DR機(jī)制主要通過(guò)破壞光感受器，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜氧供，產(chǎn)生縮血管作用，減少血管滲漏，封閉新生血管，防止視網(wǎng)膜、玻璃體反復(fù)出血；并通過(guò)光凝損傷色素上皮細(xì)胞，刺激血管增生缺氧視網(wǎng)膜，抑制新生血管形成，助于血-視網(wǎng)膜屏障修復(fù)；同時(shí)光凝后視網(wǎng)膜厚度降低，有助于脈絡(luò)膜氧供向視網(wǎng)膜滲透，改善局部代謝，促進(jìn)黃斑水腫消退[10]。但激光光凝勢(shì)必對(duì)視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生影響[11]。羥苯磺酸鈣則為血管保護(hù)劑，可作用于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及基底層，降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性，提升血管壁抵抗力，減少視網(wǎng)膜滲出，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障功能，同時(shí)拮抗血小板聚集，降低血液黏稠度，避免微血管瘤形成[12]。

表6 兩組患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較眼(%)

前期有學(xué)者指出，對(duì)DR患者采用氬激光光凝不可避免對(duì)視網(wǎng)膜正常組織造成一定的損害，可能對(duì)術(shù)后早期視力恢復(fù)產(chǎn)生影響[13]。視網(wǎng)膜由三級(jí)神經(jīng)元突觸連接構(gòu)成，以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞作為支架，光信號(hào)通過(guò)視細(xì)胞換能過(guò)程轉(zhuǎn)化為電信號(hào)傳遞。a、b波分別代表視網(wǎng)膜一二級(jí)神經(jīng)元功能，前者起源于感光細(xì)胞，后者反映雙極細(xì)胞功能，一般a波振幅降低，提示光感受器功能受損，b波振幅降低則提示視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞及雙極細(xì)胞受損，顆粒層細(xì)胞排列紊亂，涉及視網(wǎng)膜外層暗適應(yīng)能力[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后a、b波振幅均降低，提示氬激光光凝主要通過(guò)損傷視網(wǎng)膜光感受器，提高視網(wǎng)膜內(nèi)層組織氧供，發(fā)揮治療作用。分析具體機(jī)制為：氬激光光能可被視網(wǎng)膜色素上皮黑色素及氧化血紅蛋白強(qiáng)吸收，破壞色素上皮細(xì)胞及相鄰光感受器，對(duì)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層造成一定的損傷，抑制新生血管性病變，減少光感受器耗氧量，促使氧從脈絡(luò)膜穿過(guò)視網(wǎng)膜外層進(jìn)入內(nèi)層，提高內(nèi)層視網(wǎng)膜氧供，促進(jìn)血管自主收縮，減少內(nèi)層血流，抑制新生血管再生[15-16]；而b波降低提示雙極細(xì)胞受損，提示激光光凝可能對(duì)DR患者暗適應(yīng)能力存在一定的影響，有待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。但本研究?jī)山Ma波均下降，而a、b波峰值時(shí)間均無(wú)明顯改變，提示通過(guò)氬激光光凝及其聯(lián)合羥苯磺酸鈣均在減少光感受器數(shù)量，且對(duì)視信息傳遞速度無(wú)明顯負(fù)面影響。但觀察組b波降低幅度不及對(duì)照組，考慮可能與加用羥苯磺酸鈣存在血管保護(hù)作用，在一定程度上可減輕視網(wǎng)膜外層細(xì)胞功能受損有關(guān)。

李莉[17]認(rèn)為，在激光光凝基礎(chǔ)上配合羥苯磺酸鈣對(duì)抑制視網(wǎng)膜新生血管形成存在增益效應(yīng)。也有觀點(diǎn)表示，DR采用激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣可協(xié)同促進(jìn)視力改善[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后6mo BCVA優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)滲漏面積低于對(duì)照組，CMT較對(duì)照組低，出血、水腫及滲出吸收時(shí)間均短于對(duì)照組，支撐以上報(bào)道結(jié)論，提示加用羥苯磺酸鈣可促進(jìn)術(shù)后視力改善，減輕黃斑水腫，抑制黃斑區(qū)滲漏?？紤]氬激光光凝在減少視網(wǎng)膜新生血管生成及無(wú)灌注區(qū)治療方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，但其為破壞性治療手段，通過(guò)破壞視網(wǎng)膜外層耗氧量較高的光感受器及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，進(jìn)而降低視網(wǎng)膜新陳代謝及氧耗，促使內(nèi)層細(xì)胞獲得更多的營(yíng)養(yǎng)供給，但尚未完全從根本上解決DR問(wèn)題[20-21]；而加用羥苯磺酸鈣具有明顯血管保護(hù)作用，可促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管瘤吸收，減輕毛細(xì)血管滲漏，促進(jìn)出血及水腫吸收，但其在新生血管退化方面療效不及激光光凝顯著，故聯(lián)合應(yīng)用氬激光光凝及羥苯磺酸鈣可實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，在減輕視網(wǎng)膜氧耗的同時(shí)降低微循環(huán)內(nèi)紅細(xì)胞聚集，抑制新生血管生成，改善眼底微循環(huán)，促進(jìn)視力恢復(fù)，加快水腫、出血、滲出吸收，并減輕激光光凝對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，彌補(bǔ)光凝缺陷[22-23]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療6mo視網(wǎng)膜血流動(dòng)力學(xué)改善情況優(yōu)于對(duì)照組，具體表現(xiàn)為視網(wǎng)膜峰值血流速度、平均血流速度高于對(duì)照組，血管阻力指數(shù)及搏動(dòng)指數(shù)低于對(duì)照組，分析可能與加用羥苯磺酸鈣更利于改善視網(wǎng)膜功能，調(diào)節(jié)毛細(xì)血管壁通透性，抑制基底膜增厚，減少血管內(nèi)膜損傷，抑制血小板聚集，降低血液黏度，加快血流速度，進(jìn)而改善眼底微循環(huán)有關(guān)[24-25]。在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組并發(fā)癥均以玻璃體積血、視網(wǎng)膜出血、黃斑水腫等多見(jiàn)，均與過(guò)度光凝有關(guān)，因此我們建議在氬激光光凝時(shí)需注意光斑大小、分布及數(shù)量，避免過(guò)度光凝，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，本研究認(rèn)為采用眼底氬激光激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR整體價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用激光光凝，不僅可促進(jìn)患者視力恢復(fù)，減少黃斑區(qū)滲漏，促進(jìn)出血、水腫吸收，同時(shí)可改善眼底微循環(huán)，且安全可行。但對(duì)氬激光激光光凝是否對(duì)DR患者遠(yuǎn)期暗適應(yīng)能力存在負(fù)面影響尚待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。