慢性腎臟疾病患者并發(fā)腸道菌群失調(diào)的研究現(xiàn)狀

趙娜，陳杰

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，天津 301800)

任何原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)慢性改變、腎臟功能障礙都可稱為慢性腎臟疾病(CKD)，損害程度不同其癥狀各有差異，在CKD3期以前，腎小球?yàn)V過(guò)率正?；蜉p度下降，患者可無(wú)癥狀或僅出現(xiàn)輕微表現(xiàn)，3期以后腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降，患者相關(guān)表現(xiàn)逐漸加重，累及其他系統(tǒng)后出現(xiàn)高血壓、消化道出血、神經(jīng)癥狀等，患者生命質(zhì)量下降[1]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，人們對(duì)于腸道菌群有了更深層次的了解，關(guān)于腸道微生物群與高血壓、免疫系統(tǒng)疾病、肝硬化、腎臟病變、肥胖等疾病之間的關(guān)聯(lián)逐漸得到驗(yàn)證，腸道菌群與疾病之間的作用機(jī)制成為研究熱點(diǎn)，本文針對(duì)腸道菌群失衡與CKD展開(kāi)綜述。

1 CKD的認(rèn)識(shí)

CKD的發(fā)病因素包括家族史、年齡、長(zhǎng)期高蛋白飲食、高血壓、肥胖代謝綜合征等，各種腎小球腎炎、腎臟血管病變及腎小管損傷均是CKD的直接致病因素，因各種危險(xiǎn)因素及直接致病因素的增加， CKD發(fā)病率逐年提高，逐漸成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。針對(duì)CKD風(fēng)險(xiǎn)因素及病因予以控制后，取得了較好的效果，但腎臟已經(jīng)發(fā)生的病理改變不可逆轉(zhuǎn)，甚至腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)下降發(fā)展為腎衰竭，同時(shí)發(fā)生高血壓、心血管病變、礦物質(zhì)骨代謝異常等并發(fā)癥的概率增加，影響患者生活質(zhì)量。

2 腸道菌群的認(rèn)識(shí)

正常情況下，健康人胃腸道內(nèi)有數(shù)量、種類繁多的微生物寄存，其中以普雷沃式菌屬、擬桿菌屬等為主，微生物細(xì)胞達(dá)100萬(wàn)億個(gè)、菌群種類達(dá)1000多種，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)機(jī)體細(xì)胞總數(shù)[3]，人們將其統(tǒng)稱為腸道菌群。依據(jù)腸道菌群對(duì)機(jī)體影響結(jié)果，一般將腸道菌群分為有益菌、中性菌及有害菌，胃腸道內(nèi)分布的菌群穩(wěn)定性較差，受季節(jié)變換、飲食、生活習(xí)慣等因素影響，當(dāng)菌群間平衡破壞后可出現(xiàn)菌群代謝失調(diào)，誘導(dǎo)疾病的產(chǎn)生；同理，當(dāng)機(jī)體發(fā)生疾病后，對(duì)腸道菌群平衡性亦可造成影響。腸道菌群種類復(fù)雜，彼此之間具有適應(yīng)性、穩(wěn)定性、多樣性等特點(diǎn)，在腸道內(nèi)構(gòu)成穩(wěn)態(tài)的微生物生態(tài)系統(tǒng)，與人體腸道形成共生狀態(tài)，兩者共同維持腸道、機(jī)體的代謝平衡及內(nèi)環(huán)境平衡，當(dāng)此平衡破壞后，與生態(tài)平衡相關(guān)性疾病(如營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖等)患病風(fēng)險(xiǎn)增加，可根據(jù)病情需要選擇微生態(tài)制劑[4]。腸道菌群研究歷史中，以大腸桿菌的發(fā)現(xiàn)及其消化作用為開(kāi)端，研究方式以顯微鏡等原始儀器為主；20世紀(jì)末，分子生物學(xué)研究手段應(yīng)用于腸道微生物環(huán)境的探索，在腸道微生態(tài)環(huán)境的多態(tài)性分析及菌群定性定量分析方面取得重大進(jìn)展，動(dòng)物模型研究走上軌道，但在菌群檢測(cè)精度、深度方面仍存在不可忽視的缺陷；基因技術(shù)的發(fā)展解除了上述的缺陷，高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)腸道微生物DNA進(jìn)行測(cè)序，涵蓋面積為胃腸道內(nèi)所有微生物菌落，拋棄了分離培養(yǎng)的傳統(tǒng)測(cè)序方法，推動(dòng)腸道微生物的代謝組學(xué)及蛋白質(zhì)學(xué)研究，獲得腸道微生物及其代謝產(chǎn)物與疾病之間的關(guān)聯(lián)性信息。已有研究證明[5]，腸道菌群與抑郁癥、自閉癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在相互作用，盧盼盼等[6]認(rèn)為腸道菌群與糖尿病發(fā)生、發(fā)展及疾病管理均有密切聯(lián)系，結(jié)合近年來(lái)腸道菌群相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與疾病之間的相互作用逐步得到驗(yàn)證，臨床對(duì)于腸道微生物群在免疫系統(tǒng)的塑造及穩(wěn)態(tài)維持中的作用認(rèn)可度越來(lái)越高。

3 CKD與腸道菌群

3.1 CKD患者腸道菌群失調(diào)機(jī)制

楊康等[7]認(rèn)為，CKD可對(duì)腸道菌群的改變產(chǎn)生誘導(dǎo)效果，使均勻、復(fù)雜分布的菌群逐漸變?yōu)閱我痪涿鞔_主導(dǎo)，腸道微生態(tài)環(huán)境失調(diào)，有研究[8]針對(duì)終末期腎臟疾病患者的腸道菌群進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，該類疾病患者血液中吲哚、尿素酶等含量明顯增高，而與甲酚形成酶相關(guān)的腸道菌群對(duì)此尤為敏感，出現(xiàn)數(shù)量上的擴(kuò)增，同時(shí)抑制了部分可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌群存活能力，最終并發(fā)腸道菌群失調(diào)。相關(guān)機(jī)制包括，首先，CKD患者因腎小球等腎實(shí)質(zhì)的損傷，濾過(guò)、重吸收能力下降，尿毒素蓄積后彌散至腸腔，在腸道脲菌酶的分解作用下產(chǎn)生氨，進(jìn)一步水解形成氫氧化銨，致使腸道酸堿失衡，腸道菌群對(duì)腸道上皮的屏障作用減弱，局部炎癥逐漸形成、免疫系統(tǒng)的完整性被打破[9]。其次，隨著CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，特別是腎功能逐步衰竭的CKD患者，腎臟對(duì)尿酸、草酸鹽、尿素等物質(zhì)的吸收能力大幅度下降，結(jié)腸逐步替代腎臟完成以上物質(zhì)的吸收，因此腸道內(nèi)生化、生態(tài)環(huán)境破壞，菌群發(fā)生改變；含鉀、草酸食物為腸道菌群提供大量營(yíng)養(yǎng)，而CKD患者后期需嚴(yán)格限制此類膳食纖維，以免對(duì)腸道菌群的生長(zhǎng)、代謝、組成及功能狀態(tài)造成影響。第三，CKD患者因水鈉潴留導(dǎo)致同等條件下血容量增多，引起腸壁水腫，誘發(fā)腸道內(nèi)菌群失衡；血容量增多后若利尿劑應(yīng)用不當(dāng)，可引起一過(guò)性低血壓及腸壁水腫缺血，腸道通透性增加，損傷腸道屏障功能[10]。第四，CKD或終末期腎臟疾病患者出現(xiàn)腸蠕動(dòng)能力減弱、蛋白質(zhì)同化能力受損，未經(jīng)消化的氨基酸、蛋白質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間滯留于腸腔內(nèi)，為依靠水解蛋白質(zhì)存活的菌群提供了高營(yíng)養(yǎng)環(huán)境[11]，同時(shí)發(fā)酵過(guò)程中可產(chǎn)生諸多的毒性代謝產(chǎn)物。第五，因病情需要，限制患者磷酸鹽攝入或長(zhǎng)期口服磷酸鹽制劑、鐵劑等藥物對(duì)腸道環(huán)境造成干擾，改變菌群的正常分布；此外，腎衰竭后血液透析因血管通路或感染風(fēng)險(xiǎn)，抗生素的應(yīng)用不可避免，亦增加了腸道菌群紊亂的概率。

3.2 腸道菌群失調(diào)對(duì)CKD的影響

3.2.1腸道菌群、免疫因子與CKD

Kanbay等[12]認(rèn)為腸道菌群失衡后腸道上皮通透性改變，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物、脂多糖等進(jìn)入血液循環(huán)，腸道對(duì)抗炎因子、促炎信號(hào)之間的平衡能力減弱，抗炎因子激活，腎臟免疫性損傷逐漸形成，例如：同時(shí)表達(dá)于腎小管中的非免疫細(xì)胞TOll樣受體(TLR)經(jīng)腸道菌群失調(diào)后激活，引起腎臟的自體免疫損傷，越來(lái)越多的研究證明CKD疾病進(jìn)展與獲得性免疫缺陷有關(guān)[13]。生理情況下，巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面有較多的受體識(shí)別模式，對(duì)外來(lái)抗原識(shí)別并結(jié)合后以補(bǔ)體激活、介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、內(nèi)吞等方式誘導(dǎo)機(jī)體完成免疫應(yīng)答進(jìn)程，CKD患者可檢測(cè)出全身性炎癥因子增高，原因在于內(nèi)毒素進(jìn)入內(nèi)循環(huán)，TLR4、CD14等免疫因子與之結(jié)合，誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)及促炎因子的釋放。此外，輔助性T細(xì)胞17(Th17)等定植于小腸的固有層，依賴腸道菌群生存，當(dāng)腸道菌群失調(diào)后，Th17細(xì)胞特異性失衡，腸外組織的自身免疫產(chǎn)生。在關(guān)于免疫細(xì)胞、腎足細(xì)胞損傷關(guān)聯(lián)的研究中發(fā)現(xiàn)[14]，Th17失衡后釋放的白細(xì)胞介素-17(IL-17)通過(guò)產(chǎn)生的相關(guān)誘導(dǎo)蛋白能將腎病蛋白(Nephrin)磷酸化，使其水平下降，誘導(dǎo)腎足細(xì)胞損傷；吳晨悅等[15]在此基礎(chǔ)上闡述了IL-17A能將活性氧水平上調(diào)，使得炎性小體激活、IL-1β分泌，損害腎臟細(xì)胞。關(guān)于腸道內(nèi)的Th17轉(zhuǎn)位于腎臟的路徑研究較少，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]認(rèn)為，腸源性Th17依靠特異性蛋白1轉(zhuǎn)錄因子(SP1)受體轉(zhuǎn)移到腸外，通過(guò)特定趨化因子遷移腎內(nèi)。

3.2.2腸道菌群代謝的尿毒癥毒素與CKD

食物中的蛋白質(zhì)及含氮物質(zhì)在腸道經(jīng)腐敗菌分解后可生成腸源性尿毒癥毒素(UTs)，硫酸吲哚酚(IS)及硫酸對(duì)甲酚(PCS)是典型代表，在CKD進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，均可特異性反映腎功能情況，故臨床將之作為腎功能檢測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志[17]。正常情況下，IS、PCS僅作為腸道微生物的代謝產(chǎn)物而存在，當(dāng)腸道菌群失調(diào)后過(guò)量UTs產(chǎn)生，IS、PCS含量亦增加。色氨酸酶在分解色氨酸時(shí)產(chǎn)生吲哚，后者由機(jī)體吸收、肝臟轉(zhuǎn)化后生成IS，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)能將IS以跨細(xì)胞屏障、跨組織轉(zhuǎn)運(yùn)等方式轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，定位于腎臟足細(xì)胞，使其進(jìn)入炎癥狀態(tài)；腸道菌群分解苯丙氨酸、酪氨酸時(shí)生成對(duì)甲酚，肝腸細(xì)胞將后者硫酸鹽化形成PCS，腎小球功能下降后對(duì)IS、PCS的代謝排泄能力減弱，與蛋白結(jié)合后即使應(yīng)用血液透析清除效果亦不明顯，UTs的蓄積對(duì)CKD患者腎臟造成巨大的潛在毒性。另外，UTs中的三甲胺-N-氧化物(TMAO)以化學(xué)伴侶形式修正腎足細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)基因鏈[18]，累積于ER中推動(dòng)蛋白質(zhì)的折疊過(guò)程、抑制其應(yīng)激能力，長(zhǎng)期高脂飲食可引起TMAO水平的增高，增加促炎細(xì)胞及腎臟氧化應(yīng)激活化風(fēng)險(xiǎn)，久之形成腎間質(zhì)的纖維化改變。

3.2.3腸道菌群、線粒體功能障礙與CKD

研究證明[19]，腸道微生物群失調(diào)與肥胖、高脂血癥、糖尿病等有密切關(guān)聯(lián)，同時(shí)與腎臟損傷的發(fā)生存在因果關(guān)系，ER應(yīng)激能誘導(dǎo)ER分子伴侶的保護(hù)效應(yīng)，還能獨(dú)立誘導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，而細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)ER應(yīng)激程度有重要作用，最終影響腎臟細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸，例如：飽和脂肪酸的主要成分之一為棕櫚酸，棕櫚酸酯(PA)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能的損害，鈣離子釋放增加、ER應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，腎足細(xì)胞壞死。有學(xué)者[20]認(rèn)為，PA所包含的脂毒性能加速腎臟細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同時(shí)強(qiáng)化ER應(yīng)激導(dǎo)致的胰島素抵抗程度，綜合作用下致使腎臟足細(xì)胞內(nèi)相關(guān)結(jié)構(gòu)及骨架重整，細(xì)胞損傷形成。

3.3 腸道菌群對(duì)CKD治療的影響

關(guān)于CKD患者炎癥控制方案中腸道菌群調(diào)整逐漸成為治療靶點(diǎn)，膳食纖維、益生菌對(duì)UTs產(chǎn)生有抑制作用，能減緩腎臟損傷進(jìn)程。低聚木糖(XOS)為益生元中一類，能調(diào)節(jié)糖尿病、肥胖等患者的胰島素抵抗，減弱腎臟細(xì)胞的氧化應(yīng)激程度，減少腎功能損傷，但是CKD患者是因疾病或其他原因產(chǎn)生的腸道環(huán)境變化，由此才出現(xiàn)微生物群組成、功能的變化，因此簡(jiǎn)單補(bǔ)充利于腸道微生物群恢復(fù)的有益菌是狹隘的，有益菌攝入種類、方式仍待臨床的進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

腸道菌群與腎臟疾病之間的相互影響推動(dòng)了“腸-腎軸”學(xué)說(shuō)的建立與發(fā)展，為疾病研究、控制提供了更豐富的方向，腸道菌群失調(diào)伴隨著腸道生理病理的變化，后者引起腸道免疫系統(tǒng)紊亂后出現(xiàn)腸道屏障功能弱化，最終對(duì)腸外系統(tǒng)引發(fā)免疫反應(yīng)；而CKD患者因腎小球?yàn)V過(guò)率的逐漸變化誘導(dǎo)腸道主導(dǎo)菌群的改變，導(dǎo)致腸道菌群為生態(tài)環(huán)境的破壞，腸道菌群與CKD相互影響、相互作用，在CKD的病因分析中應(yīng)考慮腸道菌群環(huán)境狀態(tài)，合并菌群失調(diào)后應(yīng)及時(shí)予以處理糾正。