中國(guó)肝移植免疫抑制治療與排斥反應(yīng)診療規(guī)范（2019版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)

1 肝移植術(shù)后免疫抑制劑應(yīng)用原則

目前，肝移植術(shù)后免疫抑制治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各移植中心都有自己的經(jīng)驗(yàn)與方案。免疫抑制劑種類(lèi)繁多，其不良反應(yīng)是影響肝移植受者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素之一[1]。肝移植醫(yī)師應(yīng)全面掌握各類(lèi)免疫抑制劑的藥理特點(diǎn)及不良反應(yīng)，正確有效地評(píng)估受者免疫狀態(tài)并結(jié)合其自身狀況，根據(jù)免疫抑制劑應(yīng)用原則有針對(duì)性地制訂免疫抑制方案[2]。

免疫抑制個(gè)體化治療是目前肝移植術(shù)后綜合治療的難點(diǎn)和努力方向。免疫抑制治療已從僅著眼于預(yù)防和治療移植術(shù)后排斥反應(yīng)，逐步向追求受者和移植物長(zhǎng)期存活、藥物不良反應(yīng)最小化以及改善受者生存質(zhì)量的同時(shí)降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方向發(fā)展。肝移植術(shù)后免疫抑制劑基本應(yīng)用原則是在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，達(dá)到藥物劑量及藥物不良反應(yīng)最小化，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。

1.1 聯(lián)合用藥原則

一般利用免疫抑制劑之間的協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫抑制效果，同時(shí)減少單藥劑量，降低其不良反應(yīng)。

1.2 精準(zhǔn)用藥原則

由于個(gè)體間存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異，某些藥物（如環(huán)孢素、他克莫司等）需要通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整劑量。

1.3 最低劑量原則

肝移植術(shù)后早期易發(fā)生排斥反應(yīng)，免疫抑制劑應(yīng)用量較大。通過(guò)監(jiān)測(cè)肝功能、血藥濃度等，在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，維持期酌情減量，最終達(dá)到劑量最小化，避免免疫抑制過(guò)度，減少因免疫功能降低所致感染和腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.4 個(gè)體化用藥原則

根據(jù)不同受者的基礎(chǔ)疾病和合并癥，或同一受者術(shù)后不同時(shí)段以及用藥順應(yīng)性和不良反應(yīng)調(diào)整免疫抑制劑種類(lèi)和劑量[3]。在保證治療作用的同時(shí)，兼顧減輕受者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2 肝移植術(shù)后常用免疫抑制劑

肝移植術(shù)后免疫抑制劑的發(fā)展提高了受者和移植物存活率，但長(zhǎng)期用藥存在較多不良反應(yīng)，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）存在腎毒性。巴利昔單抗和其他淋巴細(xì)胞消耗因子，在免疫誘導(dǎo)治療方案中已顯示出其優(yōu)越性。隨著糖皮質(zhì)激素減量或撤除方案的應(yīng)用，肝移植術(shù)后免疫抑制治療的研究方向是充分利用現(xiàn)有藥物，在減少排斥反應(yīng)和避免不良反應(yīng)之間取得平衡，同時(shí)探索新型藥物。

2.1 CNI

大多數(shù)肝移植中心主要采用以CNI為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫抑制治療。CNI主要包括環(huán)孢素和他克莫司，為細(xì)胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的IL-2效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾淋巴細(xì)胞活化。CNI生物利用度個(gè)體差異大，治療窗窄[4]。有受者CNI血藥濃度不高卻發(fā)生中毒反應(yīng)，也有受者血藥濃度在治療范圍內(nèi)卻發(fā)生排斥反應(yīng)；即使同一受者，在術(shù)后不同時(shí)間，維持相同的血藥濃度也可能產(chǎn)生不同的結(jié)果。因此，必須通過(guò)定期監(jiān)測(cè)CNI血藥濃度調(diào)整劑量，發(fā)揮藥物的最大作用，同時(shí)將不良反應(yīng)降到最低。

2.1.1 環(huán)孢素 環(huán)孢素是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，屬?gòu)?qiáng)效免疫抑制劑。環(huán)孢素主要依靠膽汁排泄，肝功能障礙、膽汁淤積癥或嚴(yán)重胃腸功能障礙都會(huì)影響環(huán)孢素的吸收和代謝。聯(lián)合用藥時(shí)，環(huán)孢素初始劑量為6～8 mg·kg-1·d-1，分2次口服，此后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。

環(huán)孢素血藥濃度測(cè)定一般以谷值為參考值，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)維持在200 ng/mL左右，1～6個(gè)月內(nèi)為150 ng/mL左右，6～12個(gè)月內(nèi)100～150 ng/mL，此后根據(jù)具體情況低濃度維持。

環(huán)孢素不良反應(yīng)主要為腎毒性和高血壓，此外還有肝毒性、神經(jīng)毒性、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、高鉀血癥、震顫、牙齦增生、糖尿病和多毛癥等。

2.1.2 他克莫司 他克莫司作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，但其抑制T細(xì)胞活性的能力為環(huán)孢素的數(shù)十倍至數(shù)百倍，對(duì)已發(fā)生的排斥反應(yīng)抑制作用優(yōu)于環(huán)孢素。此外，應(yīng)用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，不可逆的慢性排斥反應(yīng)問(wèn)題相對(duì)較多，而他克莫司可減少肝移植受者慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。他克莫司主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全者有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率，需調(diào)整劑量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度。聯(lián)合用藥時(shí)，劑量一般為 0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分2次口服。進(jìn)食中等程度的脂肪餐后服藥可導(dǎo)致他克莫司口服生物利用度下降，為達(dá)到最大口服吸收率，須空腹或餐前1 h、餐后2～3 h服用。兒童受者通常需給予成人推薦劑量的1.5～2.0倍才能達(dá)到與成人相同的血藥濃度，劑量一般為 0.3 mg·kg-1·d-1。

他克莫司血藥濃度測(cè)定一般以谷值為參考值，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)為8～12 ng/mL，3～6個(gè)月內(nèi)為7～10 ng/mL，6～12個(gè)月內(nèi)6～8 ng/mL，12個(gè)月以后維持在5 ng/mL左右。

他克莫司主要不良反應(yīng)為腎毒性、神經(jīng)毒性和糖尿病，其他不良反應(yīng)包括震顫、細(xì)菌感染、CMV感染和消化道反應(yīng)等[5]。

2.2 霉酚酸酯

霉酚酸酯和霉酚酸鈉，口服吸收迅速，在肝臟內(nèi)水解為具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸，抑制鳥(niǎo)嘌呤合成，選擇性阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖。霉酚酸酯一般不單獨(dú)使用，目前主要用于降低CNI用量，或使用其他免疫抑制劑（CNI或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的聯(lián)合及補(bǔ)救免疫抑制治療。聯(lián)合用藥時(shí)，常規(guī)劑量0.50～0.75 g/次，2次/d。

霉酚酸酯無(wú)明顯肝腎毒性[6]。不良反應(yīng)主要為：（1）胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹脹等，其發(fā)生率及程度與藥物劑量呈正相關(guān)；（2）骨髓抑制：多為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)血小板和/或紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，骨髓抑制是肝移植術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，需注意監(jiān)測(cè)。

2.3 雷帕霉素（西羅莫司）

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，通過(guò)阻斷T細(xì)胞活化的后期反應(yīng)（增殖）抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷IL-2與其受體結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞無(wú)法成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T細(xì)胞[7]。推薦雷帕霉素與環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，每天口服1次，應(yīng)維持用藥時(shí)間、方法和劑量的一致性。環(huán)孢素與雷帕霉素存在藥物相互作用，建議服用環(huán)孢素4 h后再服用雷帕霉素。

雷帕霉素主要在肝內(nèi)代謝，很少經(jīng)腎臟排泄，因此合并腎功能不全的受者無(wú)需調(diào)整劑量。但肝功能不全的受者需調(diào)整劑量，建議維持劑量減少約1/3。聯(lián)合用藥時(shí)，首次應(yīng)服用負(fù)荷量，即維持劑量的3倍；建議負(fù)荷量為6 mg/d，維持量為2 mg/d。成人受者應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)一般無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，兒童受者、肝功能受損及聯(lián)合用藥環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者，需監(jiān)測(cè)雷帕霉素血藥濃度。

雷帕霉素不良反應(yīng)主要為高血脂和骨髓抑制。由于其腎毒性和神經(jīng)毒性低，與其他免疫抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，同時(shí)起到提高療效和相互減少不良反應(yīng)的目的。此外，因雷帕霉素表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗增殖作用，其抗腫瘤作用令人關(guān)注[8]。

2.4 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素主要包括甲潑尼龍和潑尼松，具有特異性和非特異性免疫抑制作用，是術(shù)后免疫抑制方案及抗排斥反應(yīng)治療方案的重要組成部分。其主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，是最早被應(yīng)用于免疫抑制治療的藥物之一。作為非特異性抗炎藥物，在急性排斥反應(yīng)治療中可作為一線用藥。

在維持免疫抑制治療階段，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能增加感染尤其是病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）復(fù)發(fā)和再感染，同時(shí)增加腫瘤復(fù)發(fā)率，引起和加重糖尿病、高血壓、高血脂、骨質(zhì)疏松和消化性潰瘍等不良反應(yīng)。因此，在保證排斥反應(yīng)發(fā)生率不升高的前提下，各移植中心術(shù)后免疫抑制方案調(diào)整已逐漸出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減量或早期撤除的趨勢(shì)，通?？稍诟我浦残g(shù)后3個(gè)月內(nèi)撤除。

糖皮質(zhì)激素常規(guī)用法為晨起服藥，術(shù)后起始劑量30 mg/d，之后根據(jù)病情以5 mg/d速度遞減，直至5～10 mg/d維持。服藥期間注意監(jiān)測(cè)血壓、血脂和血糖，建議每年進(jìn)行1次眼底檢查及骨密度測(cè)定。

2.5 免疫誘導(dǎo)藥物

主要為抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白制劑，包括多克隆抗體和單克隆抗體：抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、抗CD3單克隆抗體、抗CD25單克隆抗體（巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗）和抗CD52單克隆抗體（阿侖單抗）等。ALG和ATG主要用于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的急性排斥反應(yīng)沖擊治療。臨床常用的抗體制劑為巴利昔單抗，是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，通過(guò)阻斷T細(xì)胞與IL-2結(jié)合，繼而阻斷輔助性T細(xì)胞1增殖信號(hào)的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。抗體制劑主要用于圍手術(shù)期免疫誘導(dǎo)治療，可以延遲和減少術(shù)后早期CNI的使用并實(shí)現(xiàn)無(wú)糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，有利于保護(hù)腎功能和避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)；也可用于治療急性排斥反應(yīng)。在目前的臨床研究中，抗體制劑通常需與其他免疫抑制劑聯(lián)用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有血壓波動(dòng)、外周性水腫和胃腸道反應(yīng)等。

3 常用免疫抑制方案

肝臟是“免疫特惠器官”，肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率低于腎、小腸等其他器官，受者需要的免疫抑制劑劑量也相對(duì)較低。而且，肝移植術(shù)后早期大多數(shù)急性排斥反應(yīng)是可逆的，及時(shí)調(diào)整或更換免疫抑制劑后，急性排斥反應(yīng)會(huì)逐漸得到控制、逆轉(zhuǎn)，很少造成肝纖維化或移植肝失功。

目前，各移植中心一般采用以CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，聯(lián)合霉酚酸酯等抗增殖類(lèi)藥物和/或糖皮質(zhì)激素[9]。常用的三聯(lián)免疫抑制方案為CNI+霉酚酸酯+糖皮質(zhì)激素，常用的二聯(lián)免疫抑制方案為CNI+霉酚酸酯 / 糖皮質(zhì)激素。

針對(duì)肝癌肝移植、腎功能受損、再次肝移植以及可能存在高致敏和高危因素的受者，采取調(diào)整用藥、聯(lián)合用藥、減少劑量以及制訂個(gè)體化治療方案等策略尤為重要。

3.1 肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制方案

目前，各移植中心嚴(yán)格掌握肝癌肝移植適應(yīng)證，受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率明顯提高。影響肝癌肝移植受者術(shù)后長(zhǎng)期存活的重要因素是肝癌復(fù)發(fā)，除肝癌細(xì)胞本身的生物學(xué)特性以外，肝移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制治療也是導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的可能原因。由于術(shù)后使用免疫抑制劑導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，對(duì)肝癌細(xì)胞的監(jiān)視和抑制作用減弱，甚至造成對(duì)肝癌細(xì)胞“免疫耐受”，最終可能導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)。在預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)，如何降低免疫抑制劑劑量或調(diào)整免疫抑制劑種類(lèi)，是提高肝癌肝移植受者存活率需要解決的重要問(wèn)題。

隨著對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制研究的深入，調(diào)整基礎(chǔ)免疫抑制方案的策略包括：降低 CNI劑量、西羅莫司替代治療、早期糖皮質(zhì)激素撤除以及單克隆抗體完全替代的無(wú)糖皮質(zhì)激素方案等。部分受者使用術(shù)后無(wú)糖皮質(zhì)激素方案：巴利昔單抗（術(shù)前20 mg）+甲潑尼龍（術(shù)中5 mg/kg）誘導(dǎo)后，術(shù)后給予低劑量他克莫司維持，并在術(shù)后第 4天給予第2劑巴利昔單抗。

3.2 腎功能損傷受者的免疫抑制方案

肝移植術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的機(jī)制復(fù)雜，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多個(gè)環(huán)節(jié)都可能導(dǎo)致腎功能損傷。長(zhǎng)期應(yīng)用CNI的腎毒性作用可加劇腎功能損傷，甚至影響受者長(zhǎng)期生存及生存質(zhì)量。對(duì)此類(lèi)受者應(yīng)撤除或使用最小劑量CNI維持，加用霉酚酸酯等其他免疫抑制劑以減少CNI對(duì)腎功能的影響。如果腎功能損傷繼續(xù)進(jìn)展，則需要將CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司，建議西羅莫司達(dá)到穩(wěn)定治療劑量后再完全停用CNI。

3.3 再次肝移植術(shù)后免疫抑制方案

再次肝移植受者相對(duì)較少，免疫抑制方案的經(jīng)驗(yàn)也相對(duì)較少。鑒于再次肝移植受者術(shù)前已長(zhǎng)期應(yīng)用多種免疫抑制劑，不可能采用統(tǒng)一的免疫抑制方案，應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合，維持適度的免疫抑制狀態(tài)。借鑒天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心的經(jīng)驗(yàn)，再次肝移植受者術(shù)后常用免疫抑制方案為：（1）他克莫司+ 霉酚酸酯+ 潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案；（2）抗IL-2 受體抗體 + 他克莫司 + 霉酚酸酯 + 甲潑尼龍四聯(lián)免疫抑制方案。如發(fā)生急性排斥反應(yīng)，可加大他克莫司用量或使用甲潑尼龍沖擊治療。

3.4 合并感染受者的免疫抑制方案

肝移植術(shù)后因長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，受者免疫功能相對(duì)低下，并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。對(duì)于發(fā)生感染的受者，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估其免疫功能，加強(qiáng)免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整劑量，改聯(lián)合用藥為單一用藥。根據(jù)受者免疫狀態(tài)和病原微生物監(jiān)測(cè)情況，調(diào)整 CNI或西羅莫司劑量，感染嚴(yán)重時(shí)可考慮暫時(shí)撤除免疫抑制劑，并酌情使用免疫增強(qiáng)藥物。

3.5 其他特殊受者的免疫抑制方案

他克莫司具有抑制胰島素分泌、升高血糖的不良反應(yīng)，合并糖尿病或術(shù)前血糖正常、術(shù)后短期內(nèi)血糖升高必須依靠胰島素治療的肝移植受者，可減少他克莫司用量或更換為環(huán)孢素或西羅莫司[10]。

環(huán)孢素具有引起受者血壓增高的不良反應(yīng)，且與劑量密切相關(guān)。對(duì)于合并高血壓或術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素出現(xiàn)血壓增高的受者，需口服降壓藥物，或聯(lián)用霉酚酸酯以減少環(huán)孢素劑量，或更換為他克莫司。

CNI具有一定的神經(jīng)毒性，他克莫司神經(jīng)毒性作用較環(huán)孢素強(qiáng)，可能導(dǎo)致肝移植受者四肢麻木、頭痛，甚至出現(xiàn)精神癥狀。在保證免疫抑制療效的前提下，可聯(lián)用霉酚酸酯以減少他克莫司劑量，從而減輕其神經(jīng)毒性。

骨髓抑制是霉酚酸酯的主要不良反應(yīng)之一，使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)白細(xì)胞和血小板情況；當(dāng)中性粒細(xì)胞較少時(shí)，應(yīng)考慮減量或停藥。應(yīng)用西羅莫司時(shí)，同樣需要監(jiān)測(cè)骨髓抑制情況，及時(shí)做出相應(yīng)處理。

高脂血癥是西羅莫司的主要不良反應(yīng)之一。合并高脂血癥的受者在使用該藥物時(shí)，應(yīng)重視監(jiān)測(cè)血脂、加強(qiáng)鍛煉以及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，并酌情加用降脂藥物。血脂控制不佳時(shí)，應(yīng)避免使用西羅莫司，可采用他克莫司聯(lián)合霉酚酸酯進(jìn)行免疫抑制治療。

肝移植術(shù)后免疫抑制方案的制訂，一方面依賴于不良反應(yīng)發(fā)生率更低的新型免疫抑制劑不斷研發(fā)，另一方面則需要更為精確的基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)等方法監(jiān)測(cè)移植肝損傷，尋找準(zhǔn)確評(píng)估免疫抑制劑效用和不良反應(yīng)的特異性免疫監(jiān)測(cè)方法。最終實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑的逐步減量或撤除，避免其不良反應(yīng)，提高受者長(zhǎng)期生存率。

4 肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)的診斷和處理

排斥反應(yīng)是器官移植術(shù)后不可避免的病理生理過(guò)程，是導(dǎo)致移植失敗的主要原因，其機(jī)制復(fù)雜，涉及眾多的分子和信號(hào)通路。同種異體肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)仍較為常見(jiàn)，大多數(shù)受者術(shù)后可能發(fā)生1次或多次排斥反應(yīng)，并導(dǎo)致5%～10% 的移植肝失功[11]。按照排斥反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間和組織病理學(xué)特征，肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)分為超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)和移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）。

4.1 超急性排斥反應(yīng)

4.1.1 病 因 超急性排斥反應(yīng)是由于受者體內(nèi)預(yù)存針對(duì)供者抗原的抗體，該抗體與供者抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體繼而誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，在移植肝開(kāi)放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，使移植肝迅速失去功能。臨床上同種異體肝移植超急性排斥反應(yīng)發(fā)生極為罕見(jiàn)，主要見(jiàn)于ABO血型不相合肝移植。

4.1.2 臨床表現(xiàn)與診斷 移植肝開(kāi)放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常、凝血功能障礙、難以糾正的酸中毒、意識(shí)障礙及門(mén)靜脈血栓形成、肝動(dòng)脈栓塞等。移植肝迅速腫脹，質(zhì)地變硬，表面顏色變黑。組織病理學(xué)表現(xiàn)為大片肝組織出血壞死、壞死性脈管炎、廣泛微血栓形成和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但病灶內(nèi)缺乏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且膽道系統(tǒng)并未受累。因超急性排斥反應(yīng)癥狀特殊，根據(jù)臨床表現(xiàn)即可明確診斷。

4.1.3 預(yù)防與治療 超急性排斥反應(yīng)預(yù)后十分兇險(xiǎn)，重在預(yù)防。避免使用ABO血型不相合供肝，是預(yù)防其發(fā)生的有效方法，供、受者血型要符合交叉配血主側(cè)相合的原則。超急性排斥反應(yīng)一旦發(fā)生，則導(dǎo)致移植失敗，急診再次肝移植是唯一有效治療手段。此外，血漿置換可清除受者循環(huán)中預(yù)存的抗體，對(duì)于預(yù)防超急性排斥反應(yīng)有一定作用。

4.2 急性排斥反應(yīng)

急性排斥反應(yīng)是最常見(jiàn)的一類(lèi)排斥反應(yīng)，一般發(fā)生于移植術(shù)后5～7 d。各移植中心報(bào)道的肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)有較大差異[12]。移植后連續(xù)行移植肝活檢可發(fā)現(xiàn)部分存在病理形態(tài)學(xué)改變而無(wú)臨床體征和肝功能異常的“生物學(xué)排斥反應(yīng)”，與伴有臨床體征及肝功能異常的“臨床排斥反應(yīng)”有所區(qū)別[13]。定期行移植肝活檢可發(fā)現(xiàn)移植后1周時(shí)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)80%，而具有異常臨床表現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為20%～50%。只有及時(shí)發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，才有可能將其對(duì)移植肝的損害降到最低程度。因此，如何及時(shí)有效地診斷肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)是臨床亟待解決的問(wèn)題。

4.2.1 危險(xiǎn)因素 常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括：嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，受者免疫反應(yīng)較強(qiáng)，HLA-DR 錯(cuò)配，ABO血型不相合等。

4.2.2 臨床表現(xiàn)與診斷 急性排斥反應(yīng)發(fā)生的高峰期是術(shù)后1 周左右，典型表現(xiàn)為：發(fā)熱、煩躁，移植肝腫大和肝區(qū)局部壓痛，出現(xiàn)黃疸或進(jìn)行性加重，留置T管的受者膽汁分泌量突然減少、膽汁稀薄且顏色變淡。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）升高以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等。但上述表現(xiàn)并不是急性排斥反應(yīng)所特有的，病理檢查結(jié)果仍是診斷急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。急性排斥反應(yīng)最具特征性的組織病理學(xué)改變?yōu)閰R管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮炎和膽管損傷“三聯(lián)征”：（1） 匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以大量淋巴細(xì)胞為主，以及不等量中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞；（2） 門(mén)靜脈和（或）中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞下淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；（3） 膽管損傷，膽管上皮內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，使膽管上皮細(xì)胞變性、凋亡。其中，內(nèi)皮炎是最重要的診斷特征，嚴(yán)重排斥反應(yīng)可累及肝細(xì)胞和肝小葉，出現(xiàn)局灶壞死，甚至中央靜脈周?chē)渭?xì)胞壞死[15]。臨床上依據(jù)2003 年頒布的Banff分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分診斷急性排斥反應(yīng)，“三聯(lián)征”的3個(gè)指標(biāo)各占3分，分別根據(jù)輕、中、重程度打分后累計(jì)相加；0～2 分為無(wú)排斥反應(yīng)，3 分為交界性或可疑排斥反應(yīng)，4～5 分為輕度排斥反應(yīng)，6～7 分為中度排斥反應(yīng)，8～9 分為重度排斥反應(yīng)。其中，輕度急性排斥反應(yīng)最為多見(jiàn)，占全部急性排斥反應(yīng)的80% 左右。

臨床上輕度急性排斥反應(yīng)與免疫抑制劑中毒、供肝保存過(guò)程中缺血再灌注損傷常難以區(qū)分，有時(shí)移植肝穿刺活檢也無(wú)法確診，此時(shí)需進(jìn)行診斷性治療；即提高他克莫司或環(huán)孢素劑量，隨后每日監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)和血藥濃度。隨著血藥濃度升高，肝功能指標(biāo)在2～3 d后開(kāi)始好轉(zhuǎn)，則提示輕度急性排斥反應(yīng)，無(wú)明顯變化甚至惡化則提示移植肝損傷較重或免疫抑制劑過(guò)量的可能性較大。

4.2.3 預(yù)防與治療 聯(lián)合用藥已成為肝移植術(shù)后免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)模式，三聯(lián)用藥為最常見(jiàn)的預(yù)防排斥反應(yīng)方案，目前國(guó)內(nèi)三聯(lián)免疫抑制方案以環(huán)孢素/他克莫司+霉酚酸脂+糖皮質(zhì)激素為主。四聯(lián)用藥主要用于排斥反應(yīng)的治療，方案為他克莫司/環(huán)孢素+抗體制劑+硫唑嘌呤+糖皮質(zhì)激素。

對(duì)于亞臨床型和輕度急性排斥反應(yīng)，可不予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，密切觀察并適當(dāng)提高他克莫司劑量，多數(shù)可緩解；但需注意監(jiān)測(cè)血藥濃度并進(jìn)行移植肝活檢，一旦病理證實(shí)排斥反應(yīng)已緩解或消失，應(yīng)及時(shí)減量以避免藥物中毒。對(duì)于中、重度急性排斥反應(yīng)，一般首選靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療，治療期間需聯(lián)合應(yīng)用抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒藥物。使用環(huán)孢素的受者可轉(zhuǎn)換為他克莫司，糖皮質(zhì)激素沖擊治療無(wú)效的嚴(yán)重排斥反應(yīng)可使用ALG、ATG或抗CD3單克隆抗體。發(fā)生不可逆排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮再次肝移植[16]。

4.3 慢性排斥反應(yīng)

肝移植術(shù)后慢性排斥反應(yīng)又稱為膽管缺乏性排斥反應(yīng)或膽管消失綜合征，可由多次急性排斥反應(yīng)所致，也可與急性排斥反應(yīng)無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為肝功能進(jìn)行性減退，最終導(dǎo)致移植物丟失。目前仍無(wú)理想的治療方法[17]，針對(duì)急性排斥反應(yīng)的治療方案對(duì)慢性排斥反應(yīng)療效不確切，大多數(shù)患者最終需再次肝移植。

4.3.1 臨床表現(xiàn)與診斷 慢性排斥反應(yīng)多繼發(fā)于反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年。其臨床癥狀不明顯，呈緩慢的進(jìn)行性發(fā)展過(guò)程。臨床上表現(xiàn)為堿性磷酸酶、γ-GT及膽紅素升高，調(diào)整免疫抑制方案及糖皮質(zhì)激素治療均無(wú)明顯效果，最終發(fā)生移植肝失功。其組織病理學(xué)特點(diǎn)為：（1）肝內(nèi)小膽管明顯減少或消失；（2） 中央靜脈周?chē)渭?xì)胞膽汁淤滯、氣球樣變性、脫失及壞死；（3）匯管區(qū)纖維化，同時(shí)浸潤(rùn)的炎細(xì)胞逐漸減少；（4）排斥反應(yīng)所致動(dòng)脈病變，動(dòng)脈內(nèi)皮受到免疫損傷，脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮下，使動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞[18]。

4.3.2 治 療 目前尚無(wú)有效治療方法，發(fā)展至移植肝失功后需再次肝移植治療。

4.4 GVHD

肝移植術(shù)后GVHD發(fā)生率較低，約為0.5%～2.0%。既往 GVHD 易被誤診為藥疹或重度感染，隨著肝移植例數(shù)增多，GVHD 逐漸受到重視[19]。GVHD治療較為困難，病死率極高。

4.4.1 發(fā)病機(jī)制 GVHD 的發(fā)生主要與來(lái)源于供者的大量免疫活性細(xì)胞有關(guān)，主要依賴兩條通路：（1）體液免疫反應(yīng)，以ABO 血型不相合器官移植相關(guān)的免疫性溶血為特征；（2） 細(xì)胞免疫反應(yīng)，以供者來(lái)源的T細(xì)胞激活與殺傷為特征。最終對(duì)受者免疫系統(tǒng)、皮膚、消化道和骨髓等靶器官造成極為嚴(yán)重的免疫損傷。另外，HLA配型配合率高是肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD的重要危險(xiǎn)因素，特別是供、受者單倍型相同的肝移植，術(shù)后GVHD 發(fā)生概率明顯升高。

4.4.2 危險(xiǎn)因素 包括：供、受者HLA配型配合率高，受者年齡>65歲，供、受者年齡差>40歲，受者術(shù)前存在免疫缺陷或免疫低下，原發(fā)病為原發(fā)性肝癌，移植前有輸血史，自身免疫性肝炎，酒精性肝病，再次移植等。

4.4.3 臨床表現(xiàn)與診斷 急性GVHD 多發(fā)生于肝移植術(shù)后早期，通常在術(shù)后2～6周，臨床上常表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、皮膚斑丘疹、腹瀉、消化道出血及嚴(yán)重的骨髓抑制。早期移植肝功能多正常，后期由于合并嚴(yán)重感染、消化道出血以及多器官功能不全等原因引起肝功能異常。同時(shí)，需行移植肝穿刺活檢以排除排斥反應(yīng)。早期診斷較為困難，初始癥狀易與感染引起的發(fā)熱、藥物過(guò)敏引起的皮疹及免疫抑制劑引起的腹瀉等癥狀相混淆。當(dāng)出現(xiàn)明顯的皮膚斑丘疹、腹瀉、消化道出血及嚴(yán)重的骨髓抑制時(shí)已屬晚期表現(xiàn)，治療效果極差。因此，要重視GVHD的早期診斷，目前仍采取綜合診斷策略：靶器官受累引起的特異性臨床癥狀和體征，如皮膚、骨髓和消化道癥狀等；受累器官的組織學(xué)檢查；受累器官或外周血供者淋巴細(xì)胞持續(xù)存在的證據(jù)。皮膚活檢結(jié)合臨床癥狀有助于GVHD的診斷，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮松解、大皰形成、表皮和真皮之間有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、角化不良的棘細(xì)胞、“木乃伊”細(xì)胞和衛(wèi)星淋巴細(xì)胞等。外周血HLA檢測(cè)可了解是否存在供者來(lái)源的淋巴細(xì)胞，主要方法有HLA單克隆抗體干板法和序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)。

4.4.4 預(yù)防與治療 GVHD一旦發(fā)生，病死率極高，死因多為繼發(fā)感染、消化道出血和多器官功能衰竭。GVHD預(yù)防措施包括去除免疫活性細(xì)胞、供肝充分灌洗以及去除供肝周?chē)M織淋巴結(jié)。有學(xué)者提出移植物照射也是去除免疫活性細(xì)胞的一種方法[20]。越早進(jìn)行干預(yù)，GVHD進(jìn)展越緩慢，腹瀉、便血和骨髓抑制程度越輕。如何恢復(fù)供、受者免疫活性細(xì)胞之間的平衡是治療關(guān)鍵，及時(shí)將免疫抑制劑劑量減半或停用，同時(shí)使用大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫球蛋白沖擊，是治療GVHD的有效方法。ATG、利妥昔單抗和巴利昔單抗用法為連用3天，之后每隔2天使用1次；針對(duì)皮損，應(yīng)用TNF受體拮抗劑依那西普，2次/周，連用8周；對(duì)癥給予提升白細(xì)胞藥物、營(yíng)養(yǎng)支持、輸注血漿和血小板等，改善凝血功能以及預(yù)防感染。

執(zhí)筆：

張洪濤（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；李霄（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；陶開(kāi)山（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）

主審專家：

鄭樹(shù)森（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；張水軍（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；徐驍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）

審稿專家（按姓氏拼音排序）：

陳知水（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）；竇劍（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）；竇科峰（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院）；傅志仁（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院）；黃建釗（貴州省人民醫(yī)院）；霍楓（南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；景鴻恩（青海大學(xué)附屬醫(yī)院）；郎韌（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院）；李波（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；李立（昆明市第一人民醫(yī)院）；李寧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院）；李齊根（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院）；李啟勇（樹(shù)蘭（杭州）醫(yī)院）；李玉民（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院）；盧實(shí)春（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）；呂國(guó)悅（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；明英姿（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院）；彭志海（廈門(mén)大學(xué)附屬翔安醫(yī)院）；齊海智（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）；王正昕（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）；溫浩（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；夏強(qiáng)（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）；楊家?。ㄋ拇ù髮W(xué)華西醫(yī)院）；葉啟發(fā)（武漢大學(xué)中南醫(yī)院）；臧運(yùn)金（青島大學(xué)附屬醫(yī)院）；張峰（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；張雷達(dá)（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）；鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院）；朱繼業(yè)（北京大學(xué)人民醫(yī)院）