迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療藥物難治性癲癇的研究進展

郭 森 翟 瑄

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科；兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室；國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心；兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地；兒科學重慶市重點實驗室 重慶 400014)

藥物難治性癲癇（Drug refractory epilepsy, DRE）嚴重影響患者的身心健康，但治療手段相對單一，很多DRE患者不適合行根治性手術(shù)，迷走神經(jīng)刺激（Vagus nerve stimulation,VNS）是一種治療DRE的姑息性療法，有較高的安全性和有效性。VNS不僅可以減少DRE患者的癲癇發(fā)作頻率，還可以提高患者生活質(zhì)量，且適用于不同癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征，有較好的應用前景。但VNS治療DRE的作用機制尚不明確，不同年齡段的患者VNS療效亦有不同，本文對VNS治療兒童、青少年和成人DRE的療效及安全性進行綜述，并介紹VNS刺激參數(shù)的調(diào)整方案以供參考。

癲癇是兒童最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦神經(jīng)元過度放電所引起的陣發(fā)性、短暫性的大腦功能障礙，主要表現(xiàn)為意識、運動、精神和感覺障礙或植物神經(jīng)功能紊亂。國內(nèi)癲癇的患病率為4‰～7‰，癲癇發(fā)作可見于任何年齡，以兒童和青少年的發(fā)病率最高[1]。對于大多數(shù)癲癇患者而言，口服抗癲癇藥物為首選治療方案，其中約30%的患者使用抗癲癇藥物無法控制癲癇發(fā)作，此外，許多抗癲癇藥物的急性、慢性副作用以及毒性并發(fā)癥相關(guān)的安全性和耐受性問題，進一步降低了抗癲癇藥物的有效性[2][3]。當抗癲癇藥物無效或患者不耐受且不能進行根治性手術(shù)時，VNS可以作為這類患者的一種替代治療方法[4]。VNS多用于癲癇性腦病、無法定位致癇灶或不適合行手術(shù)切除顱內(nèi)病灶（雙側(cè)、多發(fā)或功能區(qū)病灶）的DRE；但當患者存在進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心律不齊、消化性潰瘍、哮喘、慢性肺疾病、糖尿病及全身狀況不佳等情況時，不能行VNS手術(shù)[5]。

隨著VNS越來越多地用于治療DRE，許多研究證明VNS不僅可以減少癲癇發(fā)作頻率，減輕發(fā)作嚴重程度，還可以改善DRE患者的生活質(zhì)量，提高治療成本效益[6]。但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，大部分的研究對象為12歲以上青少年及成人DRE患者，而VNS治療兒童DRE的研究相對較少，VNS治療低齡兒童DRE長期療效的研究更是屈指可數(shù)[7][8][9]。因此，進一步了解VNS治療成人及兒童DRE的安全性、有效性和長期療效對指導其在臨床中的應用至關(guān)重要[10]。

一、VNS裝置及作用機制

VNS系統(tǒng)主要由螺旋電極、柔性導線、脈沖發(fā)生器和體外程控設備組成。該手術(shù)在全麻下進行，將脈沖發(fā)生器放置在左鎖骨中線下方的皮下組織內(nèi)，螺旋電極纏繞于迷走神經(jīng)干，柔性導線通過皮下隧道連接螺旋電極和脈沖發(fā)生器，術(shù)中開機測試裝置運行[11]。刺激參數(shù)可通過體外程控設備進行調(diào)整，脈沖發(fā)生器依據(jù)設定好的刺激參數(shù)間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)。

VNS的作用機制目前尚不清楚，但可能與其解剖特點密切相關(guān)。迷走神經(jīng)是第十對顱神經(jīng)，它產(chǎn)生于延髓并同時攜帶傳入、傳出纖維，迷走神經(jīng)傳入纖維連接到孤束核，進而與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他腦區(qū)產(chǎn)生聯(lián)系，VNS主要可能通過改變由孤束投射到藍斑的去甲腎上腺素釋放，提高抑制性GABA水平，激活網(wǎng)狀系統(tǒng)抑制異常的皮層活動等途徑控制癲癇發(fā)作[12]。

二、VNS的療效

早期的一項關(guān)于VNS治療局灶性DRE的多中心、前瞻性、隨機雙盲研究中，治療組給予標準刺激：電流1.5mA，脈寬500ms，頻率30Hz，開啟30s，關(guān)閉5min；對照組給予低刺激：電流1.25mA，脈寬130ms，頻率1Hz，開啟30s，關(guān)閉90min。VNS治療14周后揭盲，治療組31例患者癲癇發(fā)作頻率平均降低了30.9%，對照組36例患者癲癇發(fā)作頻率降低11.3%，差異有統(tǒng)計學意義（t檢驗，p=0.029；Wilcoxon秩和檢驗，p=0.036），證實了VNS治療局灶性DRE的有效性，且安全性較高，副反應少且可耐受[13]。隨后，Handforth A也使用了與之相同的設計方案對196例DRE患者進行研究，并在VNS術(shù)后3個月進行隨訪，結(jié)果顯示治療組（94例，年齡13～54歲）的癲癇發(fā)作頻率平均降低28%，對照組（102例，年齡15～60歲）癲癇發(fā)作頻率平均降低15%，差異有統(tǒng)計學意義（p=0.04），進一步證實VNS是治療DRE的一種安全有效的輔助療法[14]。

在Kawai K等人的一項臨床研究中，共有362名DRE患者接受VNS治療，49.7%的患者既往有癲癇手術(shù)史，VNS植入的平均年齡為23歲（年齡范圍1～72歲），其中215例（59.4%）≥19歲，69例（19.1%）為12～19歲，78例（21.5%）為＜12歲；在VNS治療的3個月、6個月、12個月、24個月和36個月，癲癇發(fā)作的中位減少率分別為25.0%、40.9%、53.3%、60.0%和66.2%，有效率（癲癇發(fā)作減少≥50%）分別為38.9%、46.8%、55.8%、57.7%和58.8%，生活質(zhì)量（QOL）改善分別為35.9%、37.9%、44.3%、51.1%和54.7%。在長達三年的研究中，發(fā)現(xiàn)VNS的長期療效隨著時間的推移而增加，患者的生活質(zhì)量也有明顯改善[15]。另一項關(guān)于VNS治療期間抗癲癇藥物調(diào)整的前瞻性研究顯示，VNS術(shù)后18個月，依據(jù)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師意見調(diào)整抗癲癇藥物的42例患者有效率為45.2%，未調(diào)整藥物的43例患者有效率為63%，結(jié)果顯示調(diào)整抗癲癇藥物并不能改善患者整體預后，且不調(diào)整更有助于優(yōu)化刺激參數(shù)，以提高VNS療效[16]。

研究表明，VNS對于不同年齡或發(fā)作類型的DRE患者都是一種有利的治療選擇[17]。近年來，VNS在兒童DRE中的應用越來越多，Muthiah N的研究證實了VNS治療6歲以下DRE的安全性和有效性，并進一步分析了VNS在0～3歲（n=40）和4～6歲（n=59）兩組患兒中的長期療效（86例隨訪≥4年）；VNS術(shù)后2年，0～3歲患兒的有效率為59%，4～6歲患兒的有效率為52%，并發(fā)癥發(fā)生率為5.6%；VNS術(shù)后1年、2年和4年，總體有效率為55%、60%和52%，從而證實VNS治療6歲以下兒童DRE也有較好的療效且安全性較高[18]，DRE患兒若適合VNS治療，W且越早手術(shù)越有利于控制癲癇發(fā)作，提高患兒生活質(zhì)量[19]。

三、刺激參數(shù)調(diào)整

由于兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育程度、迷走神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)與成人相比有較大差異，故刺激參數(shù)調(diào)節(jié)也有所不同。VNS治療兒童DRE的參數(shù)調(diào)節(jié)可采用如下方案：術(shù)后1周開機，起始刺激參數(shù)：電流幅度0.1～0.3mA，刺激脈寬500ms，刺激頻率30Hz，刺激時間為30s，間歇時間為5min；每隔1～2周調(diào)整1次，步進為0.2～0.3mA，直至1.0mA。觀察2～3月，如患兒癲癇發(fā)作減少、停止或發(fā)作程度減輕，可暫停程控并密切隨訪，如癲癇發(fā)作無改善，可調(diào)整刺激頻率、脈寬或占空比（刺激時間/間歇時間），縮短間歇時間（5min→3min→1.8min）。若仍療效不佳，繼續(xù)以0.2～0.3mA為步進，每隔1～2周調(diào)整1次，但最大電流幅度不超過2.2～2.5mA。當刺激電流逐漸提高，超過患兒最大耐受限度時，會出現(xiàn)較為明顯的咳嗽、疼痛、咽部不適等，此時應將刺激參數(shù)調(diào)整至患兒可耐受程度[20]。成人DRE患者VNS參數(shù)調(diào)節(jié)方案與兒童類似，但起始刺激參數(shù)最大可為0.5mA，最大刺激電流幅度可至3.0mA。早期有研究認為VNS治療DRE時高刺激參數(shù)較低刺激參數(shù)效果更好，應盡早調(diào)高電流幅度，但隨著時間推移和研究深入，大量數(shù)據(jù)表明刺激電流的強度并不一定與療效成正比；部分患者在電流幅度低于1.0mA，有時甚至僅為0.3～0.5mA時，即可在早期獲得較好療效，而增加電流幅度、脈寬和頻率后，療效未見增加，還會出現(xiàn)副作用加重（間斷咳嗽、聲音嘶啞）、癲癇發(fā)作加劇等情況[20][21]。目前，VNS治療DRE的刺激參數(shù)尚難確定統(tǒng)一標準，需按照個體化原則進行參數(shù)調(diào)節(jié)，尋求最佳刺激參數(shù)從而更好地控制癲癇發(fā)作。

四、并發(fā)癥

VNS的并發(fā)癥主要與手術(shù)、電刺激和裝置本身相關(guān)。手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較少，主要為出血、切口感染或神經(jīng)損傷等，予對癥處理即可好轉(zhuǎn)，若出現(xiàn)嚴重感染且抗生素治療無效的情況，需手術(shù)取出VNS裝置；約有1%的患者會出現(xiàn)單側(cè)聲帶麻痹，可能與手術(shù)過程中迷走神經(jīng)被過度牽拉或刺激不耐受相關(guān)，大多在幾周內(nèi)可完全緩解[22]。常見的電刺激相關(guān)并發(fā)癥包括嗓音改變、咳嗽、呼吸困難、感覺異常和局部疼痛等，適當調(diào)節(jié)刺激參數(shù)就會減輕或消失，許多患者隨著時間的推移也會逐漸耐受。以20～30Hz和250～500ms的脈沖寬度開始刺激可顯著提高設備的耐受性。有吞咽困難病史的兒童在VNS治療期間可能會遇到吞咽困難，調(diào)整設備設置或在用餐時間使用磁鐵關(guān)閉刺激器可能會有所幫助[4]。

五、總結(jié)與展望

目前，癲癇的治療主要還是以控制癲癇發(fā)作為首要目標，但應該明確的是，癲癇治療的最終目標不僅是控制癲癇發(fā)作，更重要的是提高患者的生活質(zhì)量。迄今為止，VNS在全球70多個國家和地區(qū)被批準用于治療DRE，包括中國、日本、加拿大、澳大利亞、美國及歐盟成員國等，VNS治療DRE的療效和安全性也被廣泛認可，VNS不僅可以減少DRE患者的癲癇發(fā)作頻率，降低癲癇患者意外猝死的風險，對癲癇共患病如自閉癥譜系障礙、廣泛認知障礙、精神障礙和智力發(fā)育障礙等也有明顯改善，進而提高患者整體生活質(zhì)量，可在臨床應用中進一步推廣。