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    黃連解毒顆粒對(duì)靶動(dòng)物雞的安全性試驗(yàn)

    2021-12-30 09:46:34丁倚晴李樹(shù)鵬練家樂(lè)劉夢(mèng)杰李子良郭世寧
    中國(guó)獸藥雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:法氏囊臟器黃連

    丁倚晴,李樹(shù)鵬,練家樂(lè),劉夢(mèng)杰,劉 舉,李子良,雍 燕,劉 翠,郭世寧*

    (1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué),廣東省獸用中藥與天然藥物工程技術(shù)研究中心,廣州 510642;2.恩平基龍實(shí)業(yè)有限公司,廣東江門(mén) 529400;3.廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司,廣東云浮 527400)

    黃連解毒顆粒處方源于《中華人民共和國(guó)獸藥典》中的黃連解毒散(由黃連、黃芩、黃柏、梔子四味中藥組成),被視為清熱解毒的代表方,主治三焦熱盛之證[1]。臨床可用于治療豬的高熱綜合征、仔豬黃白痢、非典型新城疫和大腸桿菌混感等[2]。

    黃連解毒散由大苦大寒的黃連等組成,其適口性很差,在臨床應(yīng)用時(shí)往往會(huì)導(dǎo)致豬等味覺(jué)敏感動(dòng)物采食下降,用藥劑量難以得到準(zhǔn)確控制,影響疾病的防控效果。此外,中藥散劑僅是將藥材粉碎成細(xì)粉,但有效成分仍存留在細(xì)胞壁中,其在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮作用時(shí),有效成分的溶出程度和速度亦將影響藥效[3]。散劑采用拌料給藥,消耗更多人力物力,不如飲水給藥方便快捷、成本低。綜合上述因素,將黃連解毒散經(jīng)過(guò)提取后制成水溶性的黃連解毒顆粒,將解決目前黃連解毒散的不足,提升藥效且便于臨床使用[4-5]。

    本試驗(yàn)按照中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部《畜禽用藥物靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[6]要求測(cè)定了黃連解毒顆粒對(duì)靶動(dòng)物雞的安全性,旨在為今后黃連解毒顆粒新藥申報(bào)和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 試驗(yàn)藥物 黃連解毒顆粒由廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司動(dòng)物保健品廠生產(chǎn)。規(guī)格:每1 g相當(dāng)于原藥材1 g,每袋100 g,生產(chǎn)批號(hào): 20190101。

    1.2 試驗(yàn)動(dòng)物 1日齡黃羽肉雛雞100只(31.12±0.75 g):飼養(yǎng)于廣東江門(mén)恩平基龍實(shí)業(yè)有限公司,試驗(yàn)期間嚴(yán)格按照管理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行飼養(yǎng)。

    1.3 儀器設(shè)備 AUX-120電子天平為日本島津產(chǎn)品。BS-380全自動(dòng)生化分析儀為深圳邁瑞公司產(chǎn)品。微量移液器為德國(guó)Eppendorf公司產(chǎn)品。ST16R高速冷凍型離心機(jī)購(gòu)自德國(guó)Thermo公司。CX31RTSF型生物顯微鏡購(gòu)自日本OLYMPUS公司。TP020型組織脫水機(jī),RM2235型石蠟包埋機(jī)、切片機(jī)均為德國(guó)Leica公司產(chǎn)品。

    1.4 主要試劑 蘇木素染色液、伊紅染色液、中性樹(shù)膠均購(gòu)自Solarbio公司。其他如PBS緩沖液、福爾馬林溶液為自行配制。

    丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿素(UREA)試劑盒均購(gòu)于深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。

    1.5 動(dòng)物分組與處理 適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后,根據(jù)《獸用中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)靶動(dòng)物安全試驗(yàn)的分組要求,選取健康活潑的雛雞 80 只,隨機(jī)分為四組,每組 20 只。根據(jù)該藥物劑量篩選試驗(yàn)推薦的臨床給藥劑量,設(shè)置黃連解毒顆粒推薦劑量的1倍劑量組(3 g/L)、3倍劑量組(9 g/L)、5倍劑量組(15 g/L)。3個(gè)用藥組持續(xù)飲水給藥7 d;對(duì)照組飲水中不添加任何藥物。

    2 觀察和測(cè)定指標(biāo)

    2.1 臨床觀察、血常規(guī)和血液生化指標(biāo)測(cè)定 每日觀察各組試驗(yàn)雞只精神狀態(tài)、采食情況、行為表現(xiàn)、糞便、呼吸情況,對(duì)異常情況進(jìn)行記錄。分別于給藥前和停藥后第7天,逐只稱重,同時(shí)記錄飼料消耗量。于給藥前、給藥第7天及停藥后第7天,每組隨機(jī)選取8只雞經(jīng)翅下靜脈采血,測(cè)定血常規(guī)及血生化指標(biāo)。

    采用人工血球計(jì)數(shù)法及比色法進(jìn)行血常規(guī)的檢測(cè):白細(xì)胞數(shù)目(WBC)、紅細(xì)胞數(shù)目(RBC)、血紅蛋白數(shù)目(HGB)。血液生化指標(biāo)的檢測(cè):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿素(UREA)。

    2.2 剖解變化、病理組織觀察和臟器系數(shù)測(cè)定 試驗(yàn)期間出現(xiàn)與藥物有關(guān)的臨床癥狀或生理生化指標(biāo)明顯異常的動(dòng)物均屠宰并進(jìn)行尸體解剖學(xué)檢查,對(duì)異常的器官均進(jìn)行系統(tǒng)的組織病理學(xué)檢查;如果未見(jiàn)異常的試驗(yàn),在停藥后第7天,各組試驗(yàn)雞隨機(jī)選取8只于采血后進(jìn)行剖檢,觀察心、肝、脾、肺、腎、法氏囊等主要臟器的病理變化,采集各臟器并稱重,計(jì)算臟器系數(shù);同時(shí)取對(duì)照組和5倍劑量組臟器,經(jīng)福爾馬林固定后,進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。

    2.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析 所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)用EXCEL軟件進(jìn)行處理后,采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行One-Way ANOVA分析,比較試驗(yàn)在給藥前、給藥第7天、停藥后第7天,三個(gè)試驗(yàn)組與空白對(duì)照組間各指標(biāo)差異顯著性,試驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)果以“平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”(Mean±SD)表示,組間數(shù)據(jù)差異性采用單因素方差分析。

    3 結(jié)果與分析

    3.1 臨床表現(xiàn) 試驗(yàn)期間,黃連解毒顆粒各劑量組和對(duì)照組試驗(yàn)雞,活潑好動(dòng),采食、飲水及糞便均正常,未發(fā)現(xiàn)死亡病例和受試藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

    3.2 生長(zhǎng)性能變化 由表1 可知,空白對(duì)照組、1倍推薦劑量組、3倍推薦劑量組、5倍推薦劑量組在平均日采食量、平均日增重量、料重比相互間無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表1 各組雞的平均日采食量、平均日增重、料重比Tab 1 Average daily feed intake, average daily weight gain and feed-weight ratio of chickens in each group

    3.3 給藥前、給藥第7天及停藥后第7天血常規(guī)指標(biāo) 結(jié)果(表2)表明,給藥前、給藥第7天,黃連解毒顆粒各劑量組的WBC、RBC、HGB計(jì)數(shù)與對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異(P>0.05);停藥后第7天, 5倍推薦劑量組WBC相比于空白對(duì)照組顯著降低(P<0.05),該變化在正常范圍內(nèi)。

    表2 黃連解毒顆粒對(duì)肉雞血常規(guī)指標(biāo)的影響Tab 2 Effects of Huang-Lian-Jie-Du granules on hematologic indexes in chickens

    3.4 給藥前、給藥第7天及停藥第7天血液生化指標(biāo) 結(jié)果(見(jiàn)表3、表4及表5)表明:給藥前各組間ALT、AST、TP、ALBⅡ、TC、TG和UREA值無(wú)顯著差異(P>0.05);給藥第7天、停藥第7天各劑量組ALT值相比于對(duì)照組顯著降低(P<0.05),其它各項(xiàng)血液生化指標(biāo)與對(duì)照組比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。

    表3 給藥前肉雞血液生化指標(biāo)Tab 3 Blood biochemical indexes of chickens in each group before administration

    表4 給藥第7天黃連解毒顆粒對(duì)肉雞血生化指標(biāo)的影響Tab 4 The influence on blood biochemical indexes in chickens after 7 days administration

    表5 停藥第7天黃連解毒顆粒對(duì)肉雞血生化指標(biāo)的影響Tab 5 The influence on blood biochemical indexes in chickens after 7 days withdrawal time

    3.5 臟器指數(shù) 結(jié)果(表6)顯示:停藥第7天,黃連解毒顆粒各劑量組試驗(yàn)雞的心臟指數(shù)、肝臟指數(shù)、脾臟指數(shù)、肺臟指數(shù)、腎臟指數(shù)、法氏囊指數(shù)與對(duì)照組相比均沒(méi)有明顯差異(P>0.05); 1倍推薦劑量組胸腺指數(shù)比空白對(duì)照組顯著增加(P<0.05)。

    表6 停藥第7天黃連解毒顆粒對(duì)肉雞臟器指數(shù)的影響Tab 6 Effects of Huang-Lian-Jie-Du granules on organ coefficient in chickens after 7 days withdrawal time

    3.6 病理變化 黃連解毒顆粒5倍推薦劑量組雞的組織病理學(xué)結(jié)果顯示,包括心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、法氏囊在內(nèi)的主要器官均未見(jiàn)明顯異常病理變化(圖1)。

    A1、B1、C1、D1、E1、F1:分別為心、肝、脾、肺、腎、法氏囊的空白對(duì)照組組織學(xué)切片;A2、B2、C2、D2、E2、F2:分別為心、肝、脾、肺、腎、法氏囊的5倍劑量組組織學(xué)切片。A1、B1、C1、D1、E1、F1:Control of heart,liver,spleen,lung,kidney,bursa of Fabricius;A2、B2、C2、D2、E2、F2:5 times dose of heart,liver,spleen,lung,kidney,bursa of Fabricius.圖1 組織病理學(xué)觀察 (HE 100×)Fig 1 Result of histopathological (HE 100×)

    4 討論與結(jié)論

    研究表明,黃連解毒湯具有抗炎、抗菌、抗氧化、降血脂、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)腸道菌群和保護(hù)胃腸黏膜等作用,該方劑中的有效化學(xué)成分為黃芩素、黃芩苷、小檗堿(又稱黃連素)及梔子苷[7]。黃連解毒湯提取物可顯著降低MAPKs磷酸化,并抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性和IκBα的降解,發(fā)揮抗炎作用[8]。該方劑對(duì)溶血葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等均有較好的抑菌效果[9],其中黃芩是發(fā)揮抑菌作用的主藥[10]。

    本試驗(yàn)采用黃連解毒顆粒1倍、3倍、5倍推薦劑量進(jìn)行飲水給藥,結(jié)果顯示,黃連解毒顆粒各劑量給藥組雞臨床表現(xiàn)、飲食、糞便均正常,5倍劑量組雞的心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、法氏囊器官的剖檢及組織學(xué)檢查均未見(jiàn)眼觀病變。各劑量組平均日增重均高于空白對(duì)照組,料肉比均低于空白對(duì)照組,說(shuō)明黃連解毒顆粒還發(fā)揮促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)作用[11],在一定程度上降低料肉比,提高經(jīng)濟(jì)效益。

    ALT是肝臟受損的一項(xiàng)重要指標(biāo)[12],給藥第7天、停藥第7天各劑量組ALT值相比于對(duì)照組顯著降低(P<0.05),同時(shí)肝臟組織切片沒(méi)有觀察到器質(zhì)性病變,表明使用黃連解毒顆粒具有一定的保護(hù)肝細(xì)胞及抗損傷作用,這與黃芩苷及黃芩素對(duì)APAP誘導(dǎo)的肝毒性保護(hù)作用結(jié)果相同[13]。TC、TG值與脂代謝相關(guān),給藥第7天,黃連解毒顆粒各劑量組TC、TG值均表現(xiàn)降低,這與小檗堿可通過(guò)增加肝臟低密度脂蛋白受體的表達(dá)來(lái)降低高膽固醇血癥患者的血漿膽固醇和甘油三酯的結(jié)果一致[14]。停藥后第7天, 5倍推薦劑量組WBC相比于空白對(duì)照組顯著降低(P<0.05),所有血液指標(biāo)變化均在正常范圍內(nèi)。停藥后第7天,1倍推薦劑量組脾臟和胸腺臟器指數(shù)比空白對(duì)照組有相對(duì)增加,證實(shí)黃連素發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)作用[15],且1倍推薦劑量給藥提高免疫的效果最好。

    綜上所述,黃連解毒顆粒5倍推薦劑量連續(xù)給藥7 d對(duì)靶動(dòng)物雞是安全的。

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