遼寧省子宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌患者人乳頭瘤病毒感染類型分析

蘇有博，魏恒

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.院長(zhǎng)辦公室；2.婦產(chǎn)科，沈陽(yáng) 110004）

子宮頸癌是全球范圍內(nèi)女性排名第二的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家子宮頸癌發(fā)病率有所下降，但發(fā)展中國(guó)家子宮頸癌的發(fā)病率仍高于15%［1］。我國(guó)子宮頸癌發(fā)病率約為（8.7～11.3）/10萬(wàn)，死亡率為45%［2-4］。已有研究［5-6］發(fā)現(xiàn)子宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，尤其是其高危型感染密切相關(guān)。其中高危型HPV16及HPV18較為常見［7］。

子宮頸癌篩查包括HPV篩查及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）篩查。HPV篩查為子宮頸癌篩查的第一步。HPV病毒常常因性傳播感染［8-9］，80%女性一生之中感染過HPV病毒，其中90%感染者可自然轉(zhuǎn)歸。持續(xù)性HPV感染易導(dǎo)致子宮頸病變的發(fā)生［10］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)超過50種HPV類型可感染女性生殖系統(tǒng)，其中一些可誘發(fā)子宮頸癌的發(fā)生。研究［11-12］顯示，具有高致癌能力的高危HPV類型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68。我國(guó)東北地區(qū)HPV檢測(cè)結(jié)果顯示，HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68為高危型，CP8304，HPV6、11、42、43、44等為低危型［13］。

本研究擬探討遼寧地區(qū)子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及子宮頸癌患者中HPV感染類型特點(diǎn)及感染方式，旨在明確遼寧地區(qū)HPV致病力特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2018年1月至12月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的CIN及子宮頸癌患者的臨床資料，入選患者常住地為遼寧地區(qū)。子宮頸癌包括鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、腺鱗狀細(xì)胞癌（adenosquamous cell carcinoma，ADSCC）、腺癌（adenocarcinoma，ADC）和其他組織學(xué)類型癌癥（other histological types of cancer，OTC）。OTC包括小細(xì)胞、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，未分化癌。共納入1 884例，其中CIN患者1 607例，子宮頸癌患者277例。

1.2 HPV基因分型與HPV類型分類

HPV基因分型由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病毒室檢測(cè)完成。利用PCR導(dǎo)流雜交技術(shù)，檢測(cè)21種類型HPV，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、6、11、42、43、44及CP8304。其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型包括CP8304及HPV6、11、42、43、44。感染方式分為單重感染和多重感染2種。多重感染包括低危型、混合型（低危型感染+高危型感染）、高危型3種方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CIN及子宮頸癌患者HPV感染的類型

結(jié)果顯示，CIN患者中，HPV單重感染1 242例（77.3%），多重感染365例（22.7%）；子宮頸癌患者中，HPV單重感染246例（88.8%），多重感染31例（11.2%）。二者感染類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。CIN1、CIN2、CIN3患者感染類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。而SCC、ADC、ADSCC、OTC患者感染類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 CIN、子宮頸癌患者HPV感染類型比較［n（%）］Tab.1 HPV infection types among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

2.2 CIN及子宮頸癌患者HPV單重感染類型分布

結(jié)果顯示，CIN患者中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、52、33、51。CIN1中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、52、51、18。CIN2中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、58、33、52、18及39。CIN3中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、33、58、52、53。子宮頸癌中高危HPV感染率前5位（從高至低）是HPV16、18、58、33、53。見表2。

與CIN1患者比較，CIN2患者單重感染HPV16、18、33、51、53、56、66、68比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CIN3患者單重感染HPV16、52、58、66比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與CIN2患者比較，CIN3患者單重感染HPV16、18、33、39、51、52、53、56、58、66、68比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與SCC患者比較，ADC患者單重感染HPV16及HPV18差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。與CIN患者比較，子宮頸癌患者單重感染HPV16、18、33、39、51、52、58、66比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 CIN及子宮頸癌患者HPV單重感染類型分布［n（%）］Tab.2 Single HPV infection type among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

2.3 CIN及子宮頸癌患者HPV多重感染方式的分布

結(jié)果顯示，與CIN1、CIN2患者比較，CIN3患者HPV多重感染方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.004、0.016）；與CIN患者比較，子宮頸癌患者HPV多重感染方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。見表3。

表3 CIN及子宮頸癌患者HPV多重感染方式比較［n（%）］Tab.3 Multiple HPV infection types among CIN and cervical cancer patients［n（%）］

3 討論

研究［14］顯示，不同國(guó)家及地區(qū)人群中HPV感染類型不同，而HPV16、31、51、53是最常見類型。已有研究［15］顯示亞洲人中最常見類型為HPV52、16、58和18，尤其HPV52和58更普遍，在患有HPV感染和子宮頸癌患者中發(fā)生率更高［16］。我國(guó)子宮頸病變患者中HPV16是最常見類型。此外，HPV52、18和58也是子宮頸癌標(biāo)本中最常見類型，且與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)［17-18］。迄今為止，共有3種針對(duì)各種高危HPV類型的預(yù)防性疫苗，包括二價(jià)疫苗（HPV 16、18），四價(jià)疫苗（HPV16、18、6、11）和九價(jià)疫苗（HPV16、18、6、11、31、33、45、52、58）［19］。而且不同地區(qū)的HPV類型分布略有不同。因此，了解子宮頸病變患者HPV類型分布對(duì)于有效設(shè)計(jì)和評(píng)估不同地理區(qū)域人群的預(yù)防性疫苗至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，子宮頸病變患者中常見HPV單重感染。與CIN患者比較，子宮頸癌患者中單重感染率更高。CIN組中CIN3患者單重感染率最高，而子宮頸癌患者各病理類型比較單重感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），考慮可能是樣本量較少所致。本研究發(fā)現(xiàn)，CIN中高級(jí)別病變單重感染率明顯高于低級(jí)別，考慮是HPV單重感染的致病能力強(qiáng)所致。

CIN1、CIN2及CIN3患者HPV類型分布中，低危型HPV感染率呈遞減趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），其中CP8304感染率最高，其次為HPV6。研究［20-21］顯示低危HPV感染易導(dǎo)致生殖道炎癥及子宮頸低級(jí)別病變。CIN1、CIN2及CIN3患者中，HPV16感染率隨病變級(jí)別升高依次增加，而HPV18感染率依次下降，HPV33在CIN1患者感染率最低，而在CIN2、CIN3患者中感染率增高。CIN患者中，HPV16感染率最高，表明HPV16致病力最強(qiáng)。

子宮頸癌患者中HPV18感染率高于CIN患者，與以往研究［22］結(jié)果一致，但對(duì)韓國(guó)人群進(jìn)行的研究［23］顯示HPV18與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，ADC患者HPV18感染率高于SCC患者，而其他子宮頸癌患者HPV18的感染率為100%，可能是樣本較少所致。

本研究結(jié)果表明，CIN低級(jí)別病變中HPV58感染率高。高級(jí)別病變中HPV33、HPV52感染率高。因此，除HPV16及HPV18外，臨床上還應(yīng)該注意HPV58、52、33感染的風(fēng)險(xiǎn)。

HPV多重感染結(jié)果顯示，與CIN1、CIN2患者比較，CIN3患者HPV多重感染方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。多重高危HPV感染中，子宮頸癌患者感染率低于CIN患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），考慮可能是多重感染患者較少所致。

綜上所述，遼寧地區(qū)CIN患者感染HPV58、HPV52及HPV33比例僅次于HPV16；子宮頸癌患者感染HPV58比例僅次于HPV16、18。HPV多重感染中，隨著患者CIN病變級(jí)別升高，高危型感染呈遞增趨勢(shì)，而混合型感染呈遞減趨勢(shì)。因此應(yīng)高度重視HPV16及HPV18的檢測(cè)及預(yù)防，同時(shí)也不能忽視HPV58、HPV52及HPV33的檢測(cè)及預(yù)防。

本研究?jī)H局限于遼寧地區(qū)，患者地域相對(duì)局限，下一步應(yīng)擴(kuò)大研究范圍，擴(kuò)大子宮頸癌患者樣本量，進(jìn)一步分析不同區(qū)域子宮頸癌患者HPV感染特點(diǎn)。