國產(chǎn)阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征效果及安全性

(青島大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,山東 青島 266003)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點為無效造血、難治性血細胞減少，極易轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)。MDS表現(xiàn)為慢性病程，病人的血細胞數(shù)至少在幾個月內(nèi)保持相對穩(wěn)定，但MDS各分型預后差別較大[1]。由于MDS中檢測出DNA胞嘧啶甲基化的相關基因(TET2、DNMT3A等)的突變，提示該病對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑顯示出獨特的敏感性，這為臨床研發(fā)及應用去甲基化藥物提供了依據(jù)。阿扎胞苷為一種去甲基化藥物[1]，在美國已經(jīng)列為中危與高危MDS病人Ⅰ類推薦藥物。國外多項研究已證明該藥能延長高風險MDS病人的生存期和延遲白血病的轉(zhuǎn)化[2-3]。但國內(nèi)該藥于2019年才正式上市，其臨床應用研究較少。本文對我院應用國產(chǎn)阿扎胞苷治療 MDS病人20例的臨床資料進行分析，探討國產(chǎn)阿扎胞苷治療MDS的效果和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2014年1月—2015年12月，在我院診斷并應用國產(chǎn)阿扎胞苷治療的中、高危MDS病人20例，病人入院后均行血常規(guī)、肝腎功能、骨髓細胞學、骨髓病理活組織檢查以及染色體及流式細胞術檢測。所有病人均按照MDS的診斷標準診斷，分型參照2016年WHO修訂分型標準，預后分組根據(jù)國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)[4]。納入標準：①均符合WHO修訂分型且IPSS評分>1.0(即中危-2或高危)的MDS病人；②年齡≥18歲，預期壽命≥3個月；③相關實驗室檢測指標：血清清蛋白>30 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤80 U/L，肌酐≤198 μmol/L，總膽紅素≤33 μmol/L；④未懷孕、未哺乳，可能生育的男性和女性同意采取有效的避孕措施至停止使用研究藥物后3個月。排除標準：①既往接受過阿扎胞苷治療；②首次治療前2周內(nèi)接受過雄激素治療；③首次治療前3周內(nèi)使用過促紅細胞生成素或粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞-巨核細胞集落刺激因子治療；④合并其他惡性腫瘤；⑤未經(jīng)糾正的紅細胞葉酸缺乏或維生素B12缺乏的貧血；⑥尚未從既往治療毒性中恢復，停止所有化療不足4周；⑦HIV血清學陽性或乙型肝炎活動期；⑧對研究藥物成分阿扎胞苷或甘露醇已知或疑似過敏者。

1.2 治療方法

所有病人均給予阿扎胞苷75 mg/(m2·d)皮下注射，連續(xù)使用7 d，每28 d為1療程。同時輔以支持治療，中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L且合并感染癥狀時，給予G-CSF；血紅蛋白低于60 g/L、血小板低于 20×109/L或合并有活動性出血癥狀，酌情予以成分輸血；病人出現(xiàn)持續(xù)性感染癥狀，常規(guī)進行血培養(yǎng)及藥敏試驗，并給予抗菌藥物控制感染；若治療期間發(fā)生不良事件，按照美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準進行評定和處理[5]。

1.3 監(jiān)測指標及療效評定標準

每個療程治療前后檢測病人血常規(guī)、外周血涂片、肝功能、腎功能、骨髓涂片、染色體核型分析等，觀察骨髓抑制期間平均每月成分輸血次數(shù)。療效判定參照2006年MDS國際工作組(IWG)療效評定修訂標準[6]。

1.4 隨訪

隨訪通過電話詢問及門診進行，生存期按病人死亡日期或隨訪截至2018年11月計算。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

本文20例病人共接受104療程治療，其中有3例病人因疾病進展治療未滿3療程，其余17例中位療程為6(3～11)療程。治療有效11例，總有效率(ORR)為55%，完全緩解(CR)1例(5%),骨髓緩解(mCR)8例(40%)，其中mCR伴血液學改善(HI)7例，單純HI 者2例(10%)。第1療程后ORR為5%，第3療程后ORR為35%，第6療程后ORR為45%。隨訪至2018年11月，20例病人有2例失訪，隨訪率為90%，中位生存期為11個月。染色體異常核型病人13例，CR者 1例，mCR者4例(其中mCR伴HI 者3例)，單純HI者1例，ORR為46%(6/13)，中位生存時間為11.5個月；正常核型病人7例，mCR者4例(均伴HI)，單純HI者 1例，ORR為71%(5/7)，中位生存時間為9.5個月。男性病人12例中，mCR者 5例(其中mCR伴HI者4例)，ORR為42%(5/12)，中位生存時間10.5個月；女性病人8例，CR者 1例，mCR者 3例(均伴HI)，單純HI者 2例，ORR為75%(6/8)，中位生存時間為21個月。中危病人14例中，CR者1例，mCR 者5例(其中mCR伴HI者 4例)，單純HI者1例，ORR為50%(7/14)，中位生存時間為10.5個月；高危病人6例中，mCR 者3例(均伴HI)，單純HI者1例，ORR為67%(4/6)，中位生存時間為7個月。20例病人中有8例治療后輸血次數(shù)明顯減少，2例甚至擺脫輸血依賴。

2.2 不良反應

2.2.1骨髓抑制 20例病人在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，104療程中Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發(fā)生率為83.7%，其中1～3療程20例病人均出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應，發(fā)生率為100%；4～9療程Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應的發(fā)生率分別為92.3%、84.6%、80.0%、66.7%、50.0%和25.0%。中性粒細胞的中位恢復時間為停藥后13(3～21)d；血小板中位恢復時間為停藥后10(3～21)d。大部分病人輔以支持治療可耐受，有10例因骨髓抑制期較長，予以減量治療，主要出現(xiàn)在前3個療程。

2.2.2胃腸道反應 15例病人在第1療程治療時出現(xiàn)了惡心、嘔吐等癥狀，其中12例病人輔以止吐藥后未再出現(xiàn)胃腸道反應，3例病人拒絕應用止吐藥，病人均可耐受，未影響治療。有5例病人出現(xiàn)了便秘癥狀，但不能排除與應用止吐藥物有關。

2.2.3發(fā)熱及感染 13例出現(xiàn)發(fā)熱，其中8例出現(xiàn)感染癥狀并進行干預治療，感染發(fā)生率為40%，包括上呼吸道感染、肺部感染、皮膚及黏膜感染、肛周感染、陰道感染、腹腔感染、淋巴結(jié)感染等。1～6療程治療過程中感染發(fā)生率分別為30%、30%、25%、15%、20%、5%。

2.2.4其他不良事件 有3例發(fā)生肝功能異常，1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，最高為98 U/L；2例膽紅素升高，總膽紅素最高值分別為53、58 μmol/L，行保肝利膽治療后均恢復，未影響下個周期治療。有2例發(fā)生注射部位紅腫伴疼痛，對其施加溫熱敷或冷敷后均可改善。未見腎、心臟及神經(jīng)毒性反應發(fā)生。

3 討 論

MDS的主要特征是無效造血和高危演變?yōu)锳ML，臨床病程多樣化，除骨髓造血衰竭外，常伴有感染、出血、鐵負載過多等。MDS治療效果差異較大，對免疫抑制劑、細胞因子及常規(guī)化療的療效較差[7]。目前，造血干細胞移植(HSCT)是唯一可能治愈MDS的方法[8]。但MDS病人的發(fā)病年齡普遍較大，導致治療選擇有限，特別是對于有禁忌證和高齡病人，他們不能充分耐受移植前強化療，并且移植后易出現(xiàn)嚴重移植物抗宿主反應和感染等并發(fā)癥。對于不能首選移植的病人，國際推薦分層治療；對于較高危病人的治療目標是改變疾病的自然病程，提高病人生活質(zhì)量[8]。

目前認為DNA的過度甲基化是MDS的發(fā)病機制之一[9]。MDS病人單個基因和全基因組的研究均發(fā)現(xiàn)， DNA高度甲基化累及多個基因；腫瘤抑制DNA甲基化是胞嘧啶共價修飾方式，通過DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT)將甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶5碳原子位置，形成5甲基胞嘧啶，這導致與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子改變。基因、DNA損傷修復基因和細胞周期調(diào)控基因等的異常高甲基化與MDS的發(fā)生、進展及預后相關[10-11]。阿扎胞苷和地西他濱均為去甲基化藥物，阿扎胞苷可以與DNMT1發(fā)生不可逆性結(jié)合，使該酶永久失活導致DNA甲基化標記的丟失[12-13]。與地西他濱不同的是，阿扎胞苷不僅可以作用于DNA，還同時作用于RNA。并且除去甲基化外，阿扎胞苷還可能通過影響惡性克隆的免疫控制而延緩MDS的進展[14]。

本研究20例病人ORR為55%，中、高危病人中位生存時間分別為10.5、7.0個月，結(jié)果與FENAUX等[15]的研究相符，但中位生存時間有一定的差異，考慮可能與東、西方人種對藥物敏感度不同有關，也有可能是國產(chǎn)阿扎胞苷和原漿藥劑的差異導致，但也不排除與樣本量不同有關。本文20例病人的第1療程有效率僅為5%，第3療程有效率為35%，第6療程有效率為45%，說明國產(chǎn)阿扎胞苷治療效果在第3療程后才開始顯現(xiàn)，建議治療周期至少為6療程，療效評估在3療程后。這與北美相關研究結(jié)果相一致，表明長期治療可獲得最佳的生存效益[15-16]。本文高危病人ORR為67%，中危病人ORR為50%，說明國產(chǎn)阿扎胞苷治療MDS中、高危病人有較好療效,危險度越高治療反應越敏感，與國外文獻報道結(jié)果相符[17]。本文女性病人ORR為75%，高于男性(42%),考慮國產(chǎn)阿扎胞苷治療女性病人效果更好。但本研究中病人數(shù)量較少，阿扎胞苷治療男、女性病人效果有待進一步研究。本文異常核型病人ORR雖然低于正常核型病人，但中位生存時間卻明顯延長，可能與核型復雜程度和預后因素相關。國外有研究顯示，阿扎胞苷等低甲基化劑(HMAS)可能有效地治療基因突變導致的染色體異常[18]。本研究結(jié)果顯示，阿扎胞苷治療中、高危MDS病人有較好的效果，部分病人雖然未達到緩解，但治療后輸血次數(shù)減少，改善了因過大輸血量導致的鐵負荷過多，提高了病人的生存質(zhì)量。

國產(chǎn)阿扎胞苷治療相關的不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制、發(fā)熱和消化道反應。本文20例病人治療采用國際標準7 d方案，雖然均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應，但輔以支持治療，大部分病人可耐受；有13例病人出現(xiàn)發(fā)熱，其中8例出現(xiàn)感染癥狀，但隨著治療時間延長，感染率逐漸下降；胃腸道不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，輔以止吐藥治療后均可改善；有3例病人在治療期間出現(xiàn)肝功能異常，予以保肝治療后均恢復正常，未影響下一療程治療。治療前3個療程不良反應的發(fā)生率較高，其后病人對藥物的耐受性得到改善。國外有研究顯示，阿扎胞苷可引起血清肌酐升高、腎衰竭等不良事件[17]，但本文研究病人未有發(fā)生。建議應用阿扎胞苷治療過程中密切監(jiān)測病人血常規(guī)、肝腎功能等指標，加強抗感染治療。FENAUX等[15]研究發(fā)現(xiàn)，雖然與最佳支持治療相比，阿扎胞苷治療后Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應發(fā)生率更高，但兩種治療方法出血和感染的發(fā)生率相似，而且阿扎胞苷組需要靜脈注射抗菌藥物的感染風險較常規(guī)組低1/3。由此可見，阿扎胞苷治療中、高危MDS病人具有較好的安全性。

綜上所述，MDS發(fā)病機制尚未完全清楚，DNA異常甲基化與MDS的進展密切相關。阿扎胞苷作為DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，用于治療中高危MDS病人效果與安全性較好，尤其可提高老年病人的生活質(zhì)量。阿扎胞苷在美國、歐洲等一些國家為治療中高危MDS病人的一線用藥，但在我國尚未廣泛應用，研究病例數(shù)較少，其療效及安全性需進一步進行大樣本的臨床研究與分析。