不同部位重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療慢性失眠療效與認(rèn)知功能改善的觀察性研究*

陸 藝 劉金同 鄭 重 喬冬冬 米國琳 郭永軍 陳 勇

睡眠對人類而言至關(guān)重要，其不僅在維持人體生存方面具有重要的作用，充足的睡眠還可促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育、形成記憶等，而失眠癥(insomnia)是指睡眠維持困難所致的睡眠質(zhì)量降低或者不能達(dá)到機(jī)體正常的生理需求表現(xiàn)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量[1]。慢性失眠(Chronic Insomnia, CI)屬于失眠癥的一種重癥表現(xiàn)，患者多伴隨著頭暈、頭痛、多夢、健忘等癥狀，且其病情較重、病程較長，對患者機(jī)體的危害極大，因此及時(shí)有效的治療具有重要的意義[2]。目前臨床上慢性失眠的治療多以口服藥為主，雖然有一定的成效，但整體效果不佳，且具有較多的不良反應(yīng)[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeat Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)屬于一種物理治療技術(shù)，其已經(jīng)用于臨床失眠的治療中，但不同的部位治療效果可能存在一定的差異[4]。基于上述背景，本研究進(jìn)一步分析不同部位刺激下rTMS治療慢性失眠的作用，為臨床上慢性失眠的精準(zhǔn)治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年1～8月山東省精神衛(wèi)生中心門診就診的慢性失眠患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《ICD-11精神與行為障礙分類》[5]中非器質(zhì)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；近半個(gè)月內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物進(jìn)行治療，自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：因精神障礙性疾病、疼痛等其他因素所致失眠者；磁刺激治療禁忌證者，如體內(nèi)有金屬物、耳蝸以及其他異物者；妊娠期或者哺乳期婦女；合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。共入組160例慢性失眠患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為假刺激組、Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組，每組各40例。假刺激組男19例，女21例；年齡22～61歲，平均(39.43±16.45)歲；病程1.5～3.8年，平均(2.52±0.96)年；長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史5例(12.50%)。Cz組男20例，女20例；年齡22～60歲，平均(38.95±16.00)歲；病程1.4～4.3年，平均(2.71±0.85)年；長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史2例(5.00%)。左側(cè)組男22例，女18例；年齡24～62歲，平均(39.11±15.23)歲；病程1.8～3.9年，平均(2.66±0.75)年；長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史4例(10.00%)。右側(cè)組男18例，女22例；年齡23～62歲，平均(38.79±15.82)歲；病程1.5～4.2年，平均(2.75±0.81)年；長期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物史3例(7.50%)。四組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者及患者家屬均知情同意本次研究，均簽署了知情同意書。本研究經(jīng)過相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者在治療前1周均停止使用一切藥物。使用深圳英智科技有限公司M-100 Ultimate經(jīng)顱磁刺激治療儀治療，在治療時(shí)取患者半臥位或者坐位，安靜閉目，線圈安放位置：右側(cè)組放置于右側(cè)前額葉背外側(cè)(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)、左側(cè)組放置于前額中線發(fā)際外4 cm再向右6 cm，Cz組放置于Cz點(diǎn)后1 cm處。線圈與頭皮相切且保持平行，頻率為1 Hz，刺激強(qiáng)度為80%～120%運(yùn)動(dòng)閾值(Motion Threshold, MT)，共計(jì)1 800脈沖，1次/天，5次/周。在患者治療兩周后對MT進(jìn)行測量，重新調(diào)整治療強(qiáng)度，再治療2周，共治療4周。假刺激組與右側(cè)組治療位置相同，磁刺激線圈與頭皮垂直，因瞬變磁場與頭皮相切，不產(chǎn)生治療效應(yīng)，MT測量、治療頻率、強(qiáng)度、總脈沖數(shù)與上述三組相同。

1.2.2 指標(biāo)觀察

1.2.2.1 睡眠質(zhì)量、睡眠信念和態(tài)度評價(jià) 分別采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)、睡眠個(gè)人信念和態(tài)度量表(Disfunctional Beliefs and Attitudes Scale, DBAS)對患者治療前1 d、治療結(jié)束后次日睡眠質(zhì)量、睡眠信念和態(tài)度進(jìn)行評估。PSQI包括19個(gè)自評問題，5個(gè)他評問題，總分為21分，患者得分越低表示睡眠質(zhì)量越佳。DBAS包括30個(gè)條目5個(gè)分量表，即為引起失眠原因的細(xì)微概念(失眠原因)、誘發(fā)或加重失眠后果的不良原因(后果)、對睡眠的不現(xiàn)實(shí)期望(期望)、對知覺控制減弱(控制和預(yù)測)以及對幫助睡眠的方法(方法)的不正確信念和認(rèn)識(shí)，采用1～5分等級負(fù)向評分，評分越高說明患者睡眠信念和態(tài)度越正向。

1.2.2.2 認(rèn)知功能評價(jià) 在患者治療前1 d、治療結(jié)束后次日使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗(yàn)(Stroop, Symbol Digit Modalities Test, SDMT)在神經(jīng)心理方面評估認(rèn)知功能。MoCA量表包括命名、記憶、視空間與執(zhí)行功能、抽象和定向力等14項(xiàng)內(nèi)容，總分為30分，評分≥26分正常，<26分表示患者存在認(rèn)知功能障礙。SDMT評價(jià)是要求患者以最快的速度填入與之相配對的數(shù)字，正常為患者所填取的正確數(shù)>27個(gè)。在患者治療前1 d、治療結(jié)束后次日采用BE PLUS PRO STANDARD型事件相關(guān)電位分析系統(tǒng)(意大利EB NEURO公司生產(chǎn))測定聽覺誘發(fā)事件相關(guān)電位(Event-Related Potentials, ERPs)，從神經(jīng)電生理方面評估認(rèn)知功能。

1.2.2.3 臨床療效評價(jià) 參照《ICD-11精神與行為障礙分類》評價(jià)臨床療效，治愈為睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間恢復(fù)正常；顯效為睡眠質(zhì)量提高，睡眠時(shí)間接近于正常；有效為睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間均有所提高；無效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，且有失眠加重的趨勢。治療總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 四組PSQI、DBAS評分比較 治療后Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組DBAS評分均較治療前升高(P<0.05)。治療后，Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組PSQI評分均低于假刺激組，DBAS總分及各分量表評分均高于假刺激組(P<0.05)；左側(cè)組、右側(cè)組PSQI評分均低于Cz組，DBAS除后果分量表評分低于Cz組(P<0.05)外，總分及各分量表評分均高于Cz組(P<0.05)；右側(cè)組DBAS期望、控制和預(yù)測分量表評分均高于左側(cè)組(P<0.05)。見表1。

表1 四組PSQI、DBAS評分比較

2.2 四組MoCA、SDMT評分比較 治療后Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組MoCA、SDMT評分均較治療前升高(P<0.05)。治療后，Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組MoCA、SDMT評分均高于假刺激組(P<0.05)；左側(cè)組、右側(cè)組MoCA、SDMT評分均高于Cz組 (P<0.05)。見表2。

表2 四組MoCA、SDMT評分比較

2.3 四組ERPs峰潛伏期、波幅比較 治療后Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組ERPs P3峰潛伏期均較治療前縮短，P3波幅均較治療前升高(P<0.05)。治療后，與假刺激組比較，Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組ERPs P3峰潛伏期均縮短，P3波幅均升高 (均P<0.05)；與Cz組比較，左側(cè)組、右側(cè)組ERPs P3峰潛伏期均縮短，P3波幅均升高 (P<0.05)。見表3，表4。

表3 四組ERPs峰潛伏期比較

2.4 四組臨床療效比較 治療后Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組治療總有效率均高于假刺激組 (P<0.05)；左側(cè)組、右側(cè)組治療總有效率均高于Cz組 (P<0.05)；左側(cè)組、右側(cè)組治療總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 四組臨床療效比較[n(%)]

3 討論

睡眠是保證大腦高級功能活動(dòng)正常進(jìn)行的基礎(chǔ)，但現(xiàn)代社會(huì)失眠癥的發(fā)生率逐年升高，嚴(yán)重影響人們正常生活和工作，且部分患者還伴隨著不同程度的認(rèn)知功能損害，極大地威脅著患者的身體健康[6,7]。目前臨床上治療慢性失眠的手段仍以藥物治療為主，但整體療效不佳，因此尋找有效治療慢性失眠的手段具有重要的意義，本研究旨在探討不同部位rTMS治療慢性失眠的療效，及其對認(rèn)知功能的改善作用，在精神科物理治療的領(lǐng)域?qū)で舐允叩膬?yōu)化治療方案。

rTMS屬于一種物理治療技術(shù)，作為一種安全、無創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于精神心理、神經(jīng)康復(fù)、疼痛與神經(jīng)檢測等領(lǐng)域，并取得較為肯定的臨床效果[8,9]，其治療原理在于利用強(qiáng)大瞬時(shí)的電流所產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，促使動(dòng)態(tài)的磁場在患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)換為感應(yīng)電流，進(jìn)而刺激神經(jīng)元產(chǎn)生生理生化反應(yīng)，發(fā)揮治療疾病的作用[10,11]。目前已有研究將rTMS用于失眠的治療中，認(rèn)為其可能的機(jī)制在于經(jīng)大腦皮層局部所產(chǎn)生的磁場感應(yīng)電流，經(jīng)皮質(zhì)下纖維傳遞至丘腦以及周圍腦組織，促使局部紊亂的神經(jīng)元活動(dòng)恢復(fù)至正常狀態(tài)，促進(jìn)睡眠，改善失眠癥狀[12～14]。另有學(xué)者[15,16]在其研究中將rTMS技術(shù)應(yīng)用于原發(fā)性失眠患者的精準(zhǔn)治療，顯示rTMS可明顯改善患者失眠癥狀，提高睡眠質(zhì)量。失眠涉及到前額葉、前扣帶、杏仁核、海馬、丘腦等腦區(qū)，這些腦區(qū)與認(rèn)知功能，尤其與跟不良情緒相關(guān)的學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，提示認(rèn)知控制在慢性失眠機(jī)制中起著重要的作用[17～19]。rTMS治療通過誘導(dǎo)入睡和增加睡眠深度、影響免疫系統(tǒng)和褪黑素分泌、影響局部腦代謝功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平，實(shí)現(xiàn)改善睡眠結(jié)構(gòu)，降低覺醒水平，達(dá)到長期治療的效果[20]。

本研究分別對左側(cè)DLPFC、右側(cè)DLPFC及Cz點(diǎn)后1 cm處采用rTMS治療慢性失眠患者，結(jié)果顯示，與治療前比，治療后Cz組、左側(cè)組、右側(cè)組三組的睡眠質(zhì)量均有提高，提示rTMS可用于治療慢性失眠。治療部位在左側(cè)DLPFC、右側(cè)DLPFC組在睡眠信念和態(tài)度改善方面效果更明顯，較Cz點(diǎn)后1 cm刺激部位組，表現(xiàn)在患者睡眠質(zhì)量、睡眠信念和態(tài)度、認(rèn)知功能改善作用更為明顯，ERPs P3峰潛伏期縮短、波幅等指標(biāo)改善明顯?？赡茉蛟谟?，與情感調(diào)節(jié)或加工相關(guān)的區(qū)域大多位于前額葉背外側(cè)，是認(rèn)知控制與情緒控制的神經(jīng)機(jī)制重要的核心感興趣區(qū)域，正常的DLPFC電活動(dòng)可降低個(gè)體對負(fù)性情緒的影響，增強(qiáng)對正性情緒的識(shí)別。本研究還顯示，右側(cè)DLPFC組較左側(cè)DLPFC組在對睡眠的期望、預(yù)測和控制方面具有一定的改善優(yōu)勢?？赡芘c左側(cè)DLPFC參與情景記憶和語義記憶的無意識(shí)提取，完成短時(shí)間記憶，而右側(cè)DLPFC參與情景記憶的有意識(shí)提取，完成短時(shí)間記憶及長時(shí)間記憶有關(guān)。當(dāng)左側(cè)及右側(cè)DLPFC的神經(jīng)元電活動(dòng)處于異常狀態(tài)，情緒調(diào)節(jié)機(jī)制、短時(shí)間記憶、長時(shí)間記憶亦處于紊亂狀態(tài)，患者可出現(xiàn)失眠癥狀。rTMS在DLPFC對應(yīng)的大腦皮質(zhì)產(chǎn)生局部感應(yīng)電流，該電流通過下行聯(lián)絡(luò)纖維傳至丘腦等周圍組織，分布于該區(qū)域的紊亂神經(jīng)元電活動(dòng)可恢復(fù)到同步震蕩的正常狀態(tài)，提高DLPFC的情緒整合能力，失眠癥狀也相應(yīng)得到改善[21]。

胡曉輝等[22]采用低頻刺激伴有失眠的焦慮癥患者右側(cè)DLPFC可調(diào)節(jié)驚恐障礙，緩解焦慮的臨床癥狀。Pulopulos MM等[23]采用高頻rTMS 75 名健康年輕女性左側(cè)DLPFC，結(jié)果顯示，患者的情緒障礙明顯改善。Du L等[24]研究表明，左側(cè)與右側(cè)DLPFC采用高頻rTMS的效果相當(dāng)，即左側(cè)DLPFC、右側(cè)DLPFC部位對應(yīng)的大腦皮質(zhì)所產(chǎn)生的局部感應(yīng)電流在更大程度上改善局部區(qū)域的神經(jīng)元電活動(dòng)異常。本研究表明，rTMS治療部位在左側(cè)DLPFC、右側(cè)DLPFC時(shí)治療慢性失眠效果更佳，但目前關(guān)于不同部位rTMS治療慢性失眠的研究較少，其中有研究認(rèn)為左側(cè)與右側(cè)DLPFC存在主動(dòng)控制和被動(dòng)控制的差別，參與睡眠障礙的機(jī)理不同[25]，因此左側(cè)與右側(cè)DLPFC采用高頻rTMS的療效也可能存在不同的解釋，需進(jìn)一步對不同部位發(fā)揮作用的機(jī)制進(jìn)行深入分析。本研究所納入的樣本量較少，在數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)時(shí)可能存在一定的不足，還需在后續(xù)研究中進(jìn)一步分析驗(yàn)證。

綜上所述，rTMS治療慢性失眠有效，可明顯改善患者認(rèn)知功能，最終提高患者睡眠質(zhì)量，改善睡眠質(zhì)量、睡眠信念和態(tài)度、認(rèn)知水平，且治療部位在左側(cè)DLPFC、右側(cè)DLPFC療效優(yōu)于其他區(qū)域，右側(cè)DLPFC治療區(qū)域有可能在睡眠信念和態(tài)度改善方面具有更積極的作用。