CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合放射治療應(yīng)用于瘢痕疙瘩的療效與安全性

馬倩玉 林翔 陳宗安 謝春暉 王文波 夏玲玲 趙瓊 高振 武曉莉

瘢痕疙瘩是一種良性皮膚纖維增生性疾病，表現(xiàn)為粉紅色至紫紅色不等的隆起于皮膚表面的腫塊，有時(shí)伴有疼痛及瘙癢等主觀癥狀，一般不具有自限性，并可逐漸侵犯周圍正常皮膚[1]。瘢痕疙瘩的存在不僅影響美觀，嚴(yán)重時(shí)還可能影響局部功能，發(fā)生在青少年時(shí)甚至可能對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育造成影響，同時(shí)不利于患者的心理健康[2]。常用的治療方法包括糖皮質(zhì)激素及5-FU局部注射、激光治療、手術(shù)治療、放射治療、外用硅膠制劑及壓迫治療等[3]，但瘢痕疙瘩的高復(fù)發(fā)率始終是臨床治療的難點(diǎn)。

激光治療是近年來研究較多的方法之一，早在1984年便已用于瘢痕疙瘩的治療[4]。目前臨床用于瘢痕治療的激光可根據(jù)治療原理分為非剝脫性激光及剝脫性激光。其中，脈沖染料激光(Pulsed dye laser，PDL)等非剝脫性激光能夠改善疼痛瘙癢等主觀癥狀，對(duì)瘢痕疙瘩外觀改善也能起到一定的作用，然而在減小瘢痕疙瘩體積及厚度等方面收效甚微[5]。CO2點(diǎn)陣激光等剝脫性激光能夠?qū)ζつw產(chǎn)生微小熱損傷帶，以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖以及膠原重塑，從而達(dá)到改善皮膚外觀的作用[6]。然而，由于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的存在，單獨(dú)采用剝脫性激光治療瘢痕疙瘩的失敗率可高達(dá)100%，因此在臨床應(yīng)用中具有較大的限制[7]。

放射治療主要包括淺層X射線、電子線及短距離放射。放射治療作為一種能夠有效降低瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率的輔助治療方法，單獨(dú)用于瘢痕疙瘩治療往往無法取得令人滿意的療效，目前主要與手術(shù)治療相結(jié)合，用于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8]。單純手術(shù)切除時(shí)瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率可高達(dá)45%～100%，結(jié)合術(shù)后放療可使其復(fù)發(fā)率降低至20%[9-10]。

綜合治療是目前臨床治療瘢痕疙瘩的首選策略，但現(xiàn)有的療法或多或少地存在不足之處。為使瘢痕疙瘩取得更好的療效并有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，我們嘗試以CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合放射治療(Laser combined with radiotherapy，LCR)的方法應(yīng)用于瘢痕疙瘩，探究其有效性及安全性，為臨床治療瘢痕疙瘩提供新的選擇及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 患者資料

本研究采用回顧性研究及自身前后對(duì)照的方法，共分析60例(77處)接受LCR治療的患者。其中，男性25例，女性35例，平均年齡(32±10.34)歲。瘢痕部位：頭面部19處、頸部1處、前胸部30處、肩背部11處、腹部1處、會(huì)陰及臀部5處、上肢8處、下肢2處；病因：燒燙傷3例、外科手術(shù)4例、創(chuàng)傷6例、痤瘡36例、皮膚感染2例、其他9例。

入組患者標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18周歲；②由至少3名臨床醫(yī)師診斷為瘢痕疙瘩；③瘢痕疙瘩邊緣較平緩，且厚度<0.5 cm；④Fitzpatrick皮膚類型為Ⅲ或Ⅳ型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瘢痕疙瘩邊緣隆起明顯呈菜花狀的患者；②在過去1年內(nèi)曾接受過藥物注射、激光或手術(shù)等其他侵入性治療的患者；③備孕、妊娠及哺乳期患者；④瘢痕疙瘩靠近甲狀腺、乳腺及性腺等處的患者；⑤患有嚴(yán)重的皮膚疾病或者全身系統(tǒng)性疾病的患者。

1.2 治療方法

1.2.1 激光治療

LCR治療中僅行激光治療1次，治療前常規(guī)清潔局部皮膚并給予表面麻醉。激光治療設(shè)備采用尖峰CO2超脈沖激光(以色列飛頓醫(yī)療激光公司)，選用Litescan治療手具，能量范圍360～1 008 mJ/pixel，依據(jù)瘢痕厚度決定。激光治療完成后用冰袋對(duì)治療區(qū)域進(jìn)行局部冷敷30 min，治療后外用新越然創(chuàng)傷修復(fù)凝膠(長(zhǎng)春新悅?cè)豢萍加邢薰?，每日3～4次，至放射治療完成后5 d。囑患者激光及放射治療期間治療部位保持干燥，并嚴(yán)格防曬。

1.2.2 放射治療

LCR治療中共進(jìn)行放射治療2次。首次放療于激光治療后24 h內(nèi)進(jìn)行，第二次放療于激光治療后第7天進(jìn)行，均采用6 MeV電子線，放射劑量均為900 cGy。

1.3 評(píng)估方法及觀察指標(biāo)

1.3.1 瘢痕評(píng)分

本研究的主要觀察指標(biāo)為患者與觀察者雙向瘢痕評(píng)估量表(Patient and observer scar assessment scale，POSAS)，該量表由患者量表及觀察者量表兩部分組成，包含11個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，每項(xiàng)評(píng)分為1～10分，其中1分代表正常皮膚，10分代表最嚴(yán)重的情況[11]?；颊吡勘戆ㄌ弁?、瘙癢、顏色、硬度、厚度及形狀，由患者進(jìn)行填寫；觀察者量表包括血管化、著色情況、厚度、張力及彈性，由不參與治療過程的臨床醫(yī)師根據(jù)患者照片進(jìn)行填寫。該量表在患者治療前、治療后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)分別填寫并拍攝瘢痕照片。

1.3.2 患者及瘢痕相關(guān)情況

采用線上問卷方式采集患者一般信息，并統(tǒng)計(jì)瘢痕發(fā)病原因、部位、病程、數(shù)量、厚度、大小等瘢痕相關(guān)信息。

1.3.3 不良反應(yīng)

記錄治療及隨訪期間所有發(fā)生的不良反應(yīng)，采用線上問卷方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括短期毛發(fā)脫落、傷口愈合不良、皮炎、神經(jīng)炎、色素沉著、色素脫失以及患者全身的腫瘤發(fā)生情況。

1.3.4 復(fù)發(fā)情況

在治療后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)分別統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)人數(shù)及具體復(fù)發(fā)情況，采用線上問卷方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。本次研究中將復(fù)發(fā)情況分為未復(fù)發(fā)、局部復(fù)發(fā)和完全復(fù)發(fā)。未復(fù)發(fā)即瘢痕疙瘩治療后外觀平軟，不再生長(zhǎng)，無痛癢癥狀；局部復(fù)發(fā)為瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)區(qū)域不超過原始病灶的50%，厚度及大小較治療前改善，可伴有痛癢癥狀；完全復(fù)發(fā)是瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)區(qū)域與原始病灶相同，較治療前無明顯改善，甚至較前擴(kuò)大，可伴有痛癢癥狀。

1.3.5 患者滿意度

末次隨訪時(shí)采用線上問卷評(píng)分形式評(píng)估患者滿意程度，將滿意度分為1～5分，5分為非常滿意，4分是比較滿意，3分一般滿意，2分較不滿意，1分很不滿意，由患者進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 患者及觀察者雙向評(píng)估量表

如表1和圖1所示，本組患者治療后12個(gè)月時(shí)的POSAS總分、患者總分及觀察者總分均顯著低于治療前(P<0.000 1)?；颊咴u(píng)分中，疼痛、瘙癢、顏色、硬度、厚度及形狀各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前顯著降低(P<0.000 1)。觀察者評(píng)分中，血管化、著色程度、厚度、張力及彈性各項(xiàng)指標(biāo)也較治療前顯著降低(P<0.000 1)。

表1 患者治療前及治療后12個(gè)月POSAS評(píng)分比較Table 1 Comparison of POSAS scores between patients before treatment and 12 months after treatment

圖1 治療前(T0)、治療后6個(gè)月(6M)以及治療后12個(gè)月(12M)隨訪時(shí)的POSAS總分變化情況Fig. 1 Changes in POSAS scores before treatment (T0), 6 months after treatment (6M), and 12 months after treatment (12M) at follow-up

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

本組中，14例(23.33%)在治療后出現(xiàn)短暫的皮炎，均自行緩解。6例(10%)在治療后出現(xiàn)短期毛發(fā)脫落，后逐漸自行恢復(fù)。4例(6.67%)在治療后出現(xiàn)傷口愈合不良，經(jīng)多次換藥后改善。2例(3.33%)出現(xiàn)短暫的神經(jīng)炎表現(xiàn)，后逐漸自行緩解。23例(38.33%)在隨訪期間出現(xiàn)不同程度的色素沉著，多數(shù)患者可自行改善，無須特殊處理；少數(shù)色素沉著嚴(yán)重的患者采用氨甲環(huán)酸口服及Nd∶YAG激光治療，治療后均得到明顯改善。10例(16.67%)在隨訪期間出現(xiàn)輕度色素脫失，均能為患者所接受。所有患者在治療與隨訪期間未發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤。

2.3 復(fù)發(fā)情況

本組中，4例患者在治療后6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)率6.7%)。3例在治療后12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，1名患者出現(xiàn)完全復(fù)發(fā)，治療后12個(gè)月的總復(fù)發(fā)率為13.3%。復(fù)發(fā)患者根據(jù)其具體情況，分別采取糖皮質(zhì)激素局部注射、CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素導(dǎo)入或LCR治療。

2.4 患者滿意度

治療后12個(gè)月時(shí)，22例(36.7%)對(duì)治療結(jié)果非常滿意，24例(40.0%)比較滿意，12例(20.0%)一般滿意，2例(3.3%)不滿意，總體滿意度為96.7%。

3 討論

瘢痕疙瘩具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無單一療法可以根治瘢痕疙瘩，綜合治療是目前臨床首選的治療策略。但是，現(xiàn)有的綜合治療方法往往較為繁瑣，治療周期較長(zhǎng)，治療費(fèi)用也較高，且不一定能取得令人滿意的治療效果。

激光治療瘢痕疙瘩近年來發(fā)展迅速。非剝脫性激光療效有限，而剝脫性激光單獨(dú)應(yīng)用時(shí)往往會(huì)導(dǎo)致極高的復(fù)發(fā)率。據(jù)報(bào)道，非剝脫性激光治療后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率可達(dá)35.3%，而CO2激光等剝脫性激光治療2周后即可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[12]。

現(xiàn)有的預(yù)防瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的措施中，放射治療是療效最為確切的方法之一。然而由于瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)速率較低，對(duì)放療的反應(yīng)較差，單獨(dú)用于治療瘢痕疙瘩時(shí)療效欠佳，目前多與手術(shù)治療相結(jié)合[13-16]。研究顯示，單獨(dú)采用放射治療時(shí)的有效率為10%～94%，但復(fù)發(fā)率為50%～100%，存在較大的個(gè)體差異[17]。對(duì)于難以手術(shù)切除的瘢痕疙瘩，放射治療單一療法可能有助于改善疼痛、瘙癢等主觀癥狀[18]。此外，單一放療治療瘢痕疙瘩往往需要多次治療，且可能遺留較為明顯的色素改變，影響患者外觀。

由此可見，剝脫性激光治療和放射治療均具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也都存在明顯的不足，因此為取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮最佳療效的同時(shí)可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，我們將兩者結(jié)合，提出了瘢痕疙瘩的LCR治療方法。首先，剝脫性激光能夠通過局灶性光熱作用造成微小熱損傷帶，誘導(dǎo)局部組織再生和重塑，從而達(dá)到改善瘢痕外觀和質(zhì)地的作用[19]。剝脫性激光局部作用于瘢痕組織后，組織的微小創(chuàng)傷使得局部對(duì)放射線的敏感度得以提升，能更好地發(fā)揮放療的抑制復(fù)發(fā)作用[20]。與傳統(tǒng)的手術(shù)聯(lián)合放療相比，LCR對(duì)局部皮膚的張力不產(chǎn)生影響，而切口張力是導(dǎo)致瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的重要因素之一，因此LCR治療相較于手術(shù)聯(lián)合放療，其低復(fù)發(fā)率的優(yōu)勢(shì)是十分顯著的。研究表明，術(shù)后放療的復(fù)發(fā)率可達(dá)22%±4%，而LCR的復(fù)發(fā)率僅為13.3%[21-23]。此外，對(duì)于全身多發(fā)性瘢痕疙瘩、具有手術(shù)禁忌證或不愿接受手術(shù)治療的患者，LCR夠提供了一種新的治療選擇。LCR治療操作簡(jiǎn)便、高效、護(hù)理便捷、創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、療效好、復(fù)發(fā)率低且安全性高，更易為患者所接受。

LCR另一個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在對(duì)多發(fā)性瘢痕疙瘩的治療中。目前，糖皮質(zhì)激素局部注射是多發(fā)性瘢痕疙瘩的一線療法，早在20世紀(jì)60年代便已用于瘢痕疙瘩的治療[24-25]。單純糖皮質(zhì)激素病灶內(nèi)注射的有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%[26-27]。但是，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用也不容忽視，主要包括疼痛、潰瘍、表皮萎縮、色素改變以及毛細(xì)血管擴(kuò)張等[28]，且可能引發(fā)痤瘡而導(dǎo)致更多瘢痕疙瘩的形成，并對(duì)青少年及兒童的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用還可能導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、糖尿病、高血壓、抑郁癥甚至惡性腫瘤的發(fā)生，其安全性是臨床需要面對(duì)的重要問題[29]。除病灶內(nèi)注射外，還可采用剝脫性點(diǎn)陣激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素導(dǎo)入的方法治療，能夠取得更好的療效且顯著改善注射疼痛的問題，但仍需要多次的治療，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用仍難以避免[30]。除安全性因素外，高復(fù)發(fā)率也是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。LCR具有復(fù)發(fā)率低且安全性高的特點(diǎn)，在為期12個(gè)月的隨訪周期內(nèi)，本組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且外觀改善效果顯著，患者對(duì)于治療結(jié)果的滿意程度總體較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，LCR最常見的不良反應(yīng)為局部短期色素沉著(38.33%)、短期的皮炎(23.33%)以及局部色素脫失(16.67%)，多數(shù)患者的局部不良反應(yīng)隨時(shí)間推移均獲得了不同程度的改善，對(duì)于不良反應(yīng)程度較嚴(yán)重的患者可采取外用藥物或者激光治療等手段進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)，均取得了良好的療效。

本項(xiàng)研究初步證實(shí)了LCR治療瘢痕疙瘩的有效性與安全性，但樣本量較小，客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)不足。今后我們將采用更為完善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并比較不同能量激光的療效，以確定最佳的治療方案；對(duì)于本組患者我們還將繼續(xù)跟蹤隨訪，以評(píng)估該方法長(zhǎng)期的有效性及安全性。

LCR作為一種新的瘢痕疙瘩綜合治療方法，具有高效、安全、便捷的特點(diǎn)，能夠在獲得良好的臨床療效的同時(shí)顯著降低復(fù)發(fā)率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，值得在臨床推廣。