手術(shù)切除與射頻消融治療符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的不同肝段多發(fā)肝癌的效果分析

王 寧， 鄭金利， 蔣 利

1 綿陽市人民醫(yī)院 肝膽外科， 四川 綿陽 621000；2 四川省華西醫(yī)院 肝臟外科及肝移植中心， 成都 610000

肝癌是世界上第六大惡性腫瘤，每年約600 000人死于肝癌，在腫瘤相關(guān)性致死因素中排在第3位[1]。盡管肝移植是治療早期肝癌的最佳方式[2]，但由于肝源短缺，并不是所有早期肝癌患者均能及時(shí)地得到肝移植治療。同時(shí)前期研究[3-5]表明，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者行手術(shù)切除的5年生存率可達(dá)70%。腫瘤位于不同肝段、多發(fā)(2～3個(gè)腫瘤,最大腫瘤直徑≤3 cm，無血管、淋巴侵犯，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)是符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的一種特殊肝癌類型[4]；另有研究[6]發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腫瘤(直徑≤3 cm)射頻消融5年生存率與手術(shù)切除的5年生存率相近，可達(dá)70%以上。本研究對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)﹑多發(fā)﹑位于不同肝段的肝癌采取上述2種不同方式進(jìn)行治療，并觀察其療效，以期為此類肝癌治療方式的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2009年2月-2013年2月于華西醫(yī)院肝臟外科及肝移植中心行手術(shù)切除及射頻消融治療的多發(fā)﹑位于不同肝段﹑符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者158例，其中110例手術(shù)切除，48例射頻消融，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)﹑多發(fā)且肝癌位于不同肝段(2～3個(gè)腫瘤，最大腫瘤直徑≤3 cm，無血管、淋巴侵犯，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)；(3)無其他腫瘤治療史，特別是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)；(4)無致命性的基礎(chǔ)疾病，如心臟病、呼吸功能不全等；(5)肝功能Child - Pugh評分A級；(6)未接受肝移植；(7)射頻消融及手術(shù)切除均可選擇的患者。本研究經(jīng)華西醫(yī)院倫理委員會審核通過[批號：2019年審(22)號]，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方式的選擇 手術(shù)切除與射頻消融的治療方式選擇按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[7]，并遵循患者意愿。對于多發(fā)且位于不同肝段的肝癌患者，若腫瘤位于鄰近肝段，則可考慮行整塊切除，如腫瘤分別位于Ⅵ、Ⅶ段則可行肝右后葉切除；若腫瘤不鄰近，則分別行局部切除；對于射頻消融，是患者在全麻后經(jīng)超聲定位行經(jīng)皮穿刺射頻消融，或?qū)Σ淮嬖诮?jīng)皮路徑的腫瘤行腹腔鏡射頻消融或開腹視頻消融。

1.3 肝癌診斷 對于手術(shù)切除的肝癌患者，肝癌的診斷主要依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果；對于肝癌射頻消融的患者，診斷主要根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]中關(guān)于肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于肝臟有結(jié)節(jié)的患者，根據(jù)結(jié)節(jié)的大小行相關(guān)處理：(1)結(jié)節(jié)<1 cm、AFP陰性則行定期隨訪，AFP陽性則考慮為肝癌；(2)結(jié)節(jié)大小在1～2 cm，若2種影像學(xué)檢查支持肝癌診斷或一種影像學(xué)檢查支持肝癌診斷且AFP陽性，則臨床診斷為肝癌；(3)結(jié)節(jié)>2 cm，若有一項(xiàng)影像學(xué)診斷考慮肝癌，則臨床診斷為肝癌；(4)對于可疑的腫瘤患者僅行定期復(fù)查，未行穿刺活檢診斷。

1.4 術(shù)后隨訪評估 所有患者術(shù)后均門診定期隨訪，隨訪內(nèi)容：(1)術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查1次AFP、HBV DNA及腹部超聲；(2)術(shù)后每6個(gè)月復(fù)查1次腹部增強(qiáng)CT或MRI；(3)當(dāng)術(shù)后復(fù)發(fā)難以診斷時(shí)，可行肝臟超聲造影。對于復(fù)發(fā)的肝癌患者可繼續(xù)予手術(shù)切除、射頻消融、肝動脈化療栓塞、多吉美靶向治療等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 手術(shù)切除組110例患者中微脈管癌栓17例，腫瘤低分化程度34例。射頻消融組患者血紅蛋白、Alb較手術(shù)切除組低，術(shù)后住院時(shí)間較手術(shù)切除組短(P值均<0.05)(表1)。

2.2 兩種不同治療方式的短期并發(fā)癥比較 根據(jù)Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥分級[8],兩組術(shù)后并發(fā)癥并無明顯差異(表2)，且均表現(xiàn)為Ⅰ級和Ⅱ級并發(fā)癥患者居多，所有患者術(shù)后30 d內(nèi)均無死亡。

2.3 生存分析比較 手術(shù)切除組與射頻消融組1、3、5年總體生存率﹑無瘤生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3，圖1)。對于手術(shù)切除患者，發(fā)現(xiàn)有微脈管侵犯及低分化的肝癌患者預(yù)后較差，無微脈管侵犯者較有微脈管侵犯者1、3、5年總體生存率和無瘤生存率高(P值均<0.05)(表3，圖2)；腫瘤低分化程度者較非低分化程度者的1、3、5年總體生存率和無瘤生存率低(P值均<0.001)(表3，圖3)。整塊肝腫瘤切除與分開局部切除的肝癌患者1、3、5年總體生存率和無瘤生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3，圖4)。由于行射頻消融的患者沒有行術(shù)后標(biāo)本檢查，所以未對射頻消融組進(jìn)一步分析。

表1 兩種治療方式的肝癌患者基本特征

表2 兩種不同治療方式術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況

表3 肝癌患者生存率比較分析

2.4 低分化腫瘤與微脈管侵犯的關(guān)系 低分化的腫瘤與微脈管侵犯存在一定的關(guān)聯(lián)，其ROC曲線下面積為0.655(P=0.031)，靈敏度為0.588，特異度為0.742(圖5)。

圖1 不同手術(shù)治療方式患者的生存分析

3 討論

不同肝段的定義主要根據(jù)門靜脈的分支情況，主要分八段：肝尾葉(Ⅰ段)、肝左外葉(Ⅱ和Ⅲ段)、肝左內(nèi)葉(Ⅳ段)、右肝前葉(Ⅴ和Ⅷ段)、右肝后葉(Ⅵ和Ⅶ段)[9]。本研究主要探討了符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)位于不同肝段肝癌的不同治療方式的治療效果，發(fā)現(xiàn)在總體生存率及無瘤生存率上，手術(shù)切除與射頻消融無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中原因主要考慮以下方面：(1)腫瘤個(gè)數(shù)是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]，這可能是主要原因。因?yàn)椴煌味蔚亩喟l(fā)肝癌，可能意味著腫瘤侵及不同范圍的門靜脈系統(tǒng)，那么手術(shù)切除后依然存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而射頻消融后的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素也與腫瘤的個(gè)數(shù)有關(guān)。(2)相關(guān)研究[12]表明，對于腫瘤直徑<3 cm的肝癌射頻消融治療，其消融范圍可達(dá)腫瘤周圍1 cm,這可能意味著相當(dāng)于手術(shù)切除距離腫瘤1 cm的切除效果，而符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)肝癌，是任一腫瘤直徑均≤3 cm，所以對于這類肝癌，射頻消融的效果可能亦能達(dá)到手術(shù)切除效果。(3)切除與射頻消融治療的患者基本特征中，兩者之間的腫瘤個(gè)數(shù)、最大腫瘤直徑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差異，而腫瘤個(gè)數(shù)、最大腫瘤直徑與復(fù)發(fā)也有一定的關(guān)聯(lián)[13]。

圖2 是否合并微脈管侵犯肝癌患者的生存分析

圖3 不同分化程度肝癌患者的生存分析

圖4 手術(shù)切除組不同切除方式的肝癌患者的生存分析

圖5 低分化腫瘤可能出現(xiàn)微脈管侵犯情況的ROC曲線

微脈管侵犯及肝癌低分化也是影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的主要因素[14-15]。肝癌射頻消融患者沒有行術(shù)后病理檢查，所以微脈管侵犯、腫瘤分化程度在該組的情況難以預(yù)計(jì)，這是本研究的主要不足之處。另一方面，因術(shù)前行肝組織穿刺檢查可能會導(dǎo)致穿刺管道轉(zhuǎn)移[16],所以研究沒有行術(shù)前肝組織穿刺檢查。但筆者分析了行手術(shù)切除患者的微脈管侵犯及肝癌分化情況對預(yù)后的影響，與對照組相比，有微脈管侵犯及腫瘤低分化的患者，在腫瘤個(gè)數(shù)、最大腫瘤直徑上沒有明顯差異，但有微脈管侵犯的患者預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率較高。筆者主要考慮為：微脈管癌栓的患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，在病灶切除后，存在微脈管轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致切除無法達(dá)到完全的效果，則術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。對低分化程度的肝癌，其預(yù)后也較差。非低分化肝癌主要包括中分化及高分化，腫瘤的分化主要是根據(jù)腫瘤的形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷，低分化腫瘤的細(xì)胞幼稚性大，分裂、增生能力強(qiáng)，表現(xiàn)為高侵襲性，可能表現(xiàn)為微脈管侵犯，本研究結(jié)果也提示腫瘤低分化與微脈管侵犯存在關(guān)聯(lián)。

對于位于不同肝段的肝癌，行整塊腫瘤切除與分開局部腫瘤切除比較，整塊腫瘤切除的效果與局部分開切除的預(yù)后效果無明顯差異。這類肝癌的復(fù)發(fā)，筆者認(rèn)為與門靜脈系統(tǒng)的分布有關(guān)[17]，因?yàn)椴煌味蔚亩喟l(fā)肝癌，意味著腫瘤侵及不同范圍的門靜脈系統(tǒng)，那么盡管手術(shù)整塊切除，但是因腫瘤對門靜脈系統(tǒng)的侵犯不易切除，所以術(shù)后依然存在高復(fù)發(fā)可能。所以整塊切除與局部分開切除的患者預(yù)后差異不大，另一原因可能是本研究樣本量小，有待行大樣本量的相關(guān)研究。

該研究還存在以下的不足：(1)回顧性研究的自身限制，可能在隨訪中存在選擇性偏倚、失訪偏倚等；(2)單中心研究，樣本量偏小，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在偏倚，有待大樣本量研究進(jìn)行驗(yàn)證；(3)未對射頻消融組患者行病理檢查，不明確肝癌的微脈管侵犯及肝癌分化程度的分布，(4)未對兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)者治療情況進(jìn)行分析。

對于多發(fā)的位于不同肝段的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，手術(shù)切除效果與射頻消融效果沒有明顯差異。整塊切除與分開局部切除的效果沒有明顯差異，但是腫瘤的微脈管侵犯情況、腫瘤的分化程度對患者的預(yù)后存在影響。