活化部分凝血活酶時間和D-二聚體與卒中后癲癇的相關性臨床研究

李思恒，程雪，賈玉潔，張嘉禎，劉暢

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

癲癇是被世界衛(wèi)生組織提出的全球性重點防治神經(jīng)精神疾病之一，卒中后癲癇(post-stroke epilepsy，PSE)約占全部成年癲癇患者的11%，超過60歲癲癇患者的45%[1]。但目前關于卒中和癲癇之間潛在的機制知之甚少[2]，缺乏明確的流行病學數(shù)據(jù)，沒有可靠的臨床實踐指南，從而導致臨床評估和治療的較大差異。為了更好的分類和確定PSE的發(fā)生風險，國際抗癲癇聯(lián)盟定義了新的標準，以卒中發(fā)生后1 w為時間截點，將PSE區(qū)分為早期癇性發(fā)作(early-onset seizures，ES)和晚期癲癇發(fā)作(late-onset seizures，LS)。ES與急性血管事件相關，如灌注不足，谷氨酸釋放等；而LS是一種長期持續(xù)的疾病過程，由于大腦受損區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能重塑，最終導致神經(jīng)元興奮性的永久性改變[3]。此外，新標準認為一次非誘發(fā)(或反射性)發(fā)作后再發(fā)的風險≥60%方可定義為PSE。目前研究數(shù)據(jù)表明[4]，LS患者復發(fā)風險可高達90%，符合新定義中PSE的標準，因此本研究中，卒中≧1 w的癲癇發(fā)作被認定為PSE。

研究表明，PSE與死亡或致殘風險可能有關[5]，但導致PSE的病理機制和危險因素尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，卒中后血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞的情況下凝血級聯(lián)反應的激活可能為PSE發(fā)生機制及治療靶點，但目前國內(nèi)研究較少。本研究通過對PSE患者臨床資料的回顧性分析，進一步探討PSE發(fā)生的影響因素及凝血指標與PSE的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料及納排標準

連續(xù)收集2017年12月至2019年4月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的PSE患者120例，對照組收集同期住院治療的單純急性腦卒中患者1920例(且在1年內(nèi)隨訪未發(fā)生癲癇)，其中缺血性卒中1684例(病例組100例，對照組1584例)，出血性卒中356例(病例組20例，對照組336例)。所選患者及家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批注備案。納入標準：病例組均符合國際抗癲癇聯(lián)盟2014年制定的新癲癇實用性定義[6]中相關的診斷；對照組均明確診斷為急性腦卒中，符合中國急性缺血性腦卒中診治指南2018[7]或中國腦出血診治指南2019[8]的診斷標準，且經(jīng)頭CT或MRI檢查證實。兩組病歷資料完整。排除標準：ES、已知有癲癇病史或家族遺傳病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或腫瘤、頭部外傷史、行顱腦手術(shù)治療及進行靜脈溶栓治療的患者、嚴重肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病及免疫功能障礙者。

1.2 研究方法

收集2040例患者的性別、年齡及既往史：高血壓、糖尿病、房顫病史及吸煙飲酒史，入院前用藥情況(抗血小板聚集類藥物、抗凝藥物及可能會影響凝血的藥物如丙戊酸鈉等)，TOAST分型[大動脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis，LAA)、小血管閉塞(small artery occlusion，SVO)、心源性栓塞(cardiac embolism，CE)、其他病因的卒中(acute stroke of other determined etiology，SOE)和病因未明的卒中(stroke of other undetermined etiology，SUE)]及是否累及皮質(zhì)。入院24 h內(nèi)使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評價神經(jīng)功能缺損情況(NISHH≤7分為輕度、>7分為中重度)[9]。收集化驗結(jié)果包括血常規(guī)、同型半胱氨酸、血液生化、血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、APTT、PT和DD。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 卒中后癲癇單因素分析

病例組患者120例，男性83例(69.2%)，平均年齡(64.29±12.22)歲，對照組患者1920例，男性1312例(68.3%)，平均年齡(65.01±11.14)歲，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，與對照組相比，病例組是否為缺血性卒中、高血壓史、糖尿病史、其他心臟病史、吸煙及飲酒史、血小板(blood platelet，PLT)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、Na+、K+、Cl-、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(serum uric acid，SCr)、PTA、TT、Fib在兩組中比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；而房顫史、是否累及皮質(zhì)、NISHH評分>7分、CE、總膽固醇(total cholesterol，TC)、PT、APTT、DD具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 病例組與對照組單因素分析

將病例組及對照組中缺血性卒中患者進一步進行TOAST分型，與對照組相比，病例組TOAST分型中LAA、SVO、SOE、SUE無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，CE具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表2。

表2 缺血性卒中病因分型單因素分析[n(%)]

2.2 二元Logistic回歸分析

將全部混雜因素逐一分析，初步分析房顫病史、是否累及皮質(zhì)、NISHH評分>7分、CE、K+、總膽固醇、PT、APTT、DD與卒中后癲癇發(fā)作發(fā)生相關的因素在10%顯著性水平上(P<0.10)，納入二元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示房顫病史(OR：12.365，95%CI：1.750～87.368，P=0.012)、累及皮質(zhì)(OR：6.136，95%CI：3.261～11.545，P<0.001)、NIHSS評分>7分(OR：2.157，95%CI：1.199～3.88，P=0.010)、CE(OR：13.110，95%CI：1.576～109.066，P=0.017)、APTT縮短(OR：0.173，95%CI：0.093～0.321，P<0.001)和DD增高(OR：1.227，95%CI：1.129～2.333，P<0.001)可能是導致卒中患者繼發(fā)癲癇的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 二元Logistic分析

3 討 論

近期Meta分析顯示，無論是出血性卒中還是缺血性卒中，皮層受累均為PSE的預測因子，其發(fā)生風險為對照組的3倍[10]。本研究顯示，皮質(zhì)受累是PSE的獨立危險因素(OR：6.136，95%CI：3.261～11.545，P<0.001)，與上述研究相一致。考慮機制可能為卒中后受累的神經(jīng)元細胞變性、壞死，膠質(zhì)細胞增生，中風囊牽拉和小血管增生刺激神經(jīng)元引起異常放電，導致癲癇產(chǎn)生。

卒中嚴重程度與PSE的風險密切相關，有研究顯示[11]，卒中后斯堪的那維亞卒中量表評分<30分是缺血性卒中患者癲癇發(fā)作的獨立危險因素。Graham等[12]采用Glasgow(GCS)評分和Barthel指數(shù)作為評估指標，發(fā)現(xiàn)較低的GCS評分和Barthel指數(shù)均與PSE相關。本研究選擇更加被廣泛認可和使用的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分，結(jié)果提示高NIHSS評分患者出現(xiàn)PSE的可能性更大，與付萌萌等[13]的研究結(jié)果相似。但目前尚無統(tǒng)一的NIHSS分界點用以區(qū)分PSE的發(fā)生風險，本研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS>7分可能增加PSE的發(fā)生風險(OR：2.157，95%CI：1.199～3.881，P=0.010)。

關于心源性栓塞與PSE的關系，目前國內(nèi)外研究差異較大。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，病例組房顫病史和心源性栓塞的發(fā)生率明顯增加，排除混雜因素后回歸分析顯示為PSE的獨立危險因素，與劉英北等[14]的研究結(jié)果相一致，但也有研究認為房顫患者首次癲癇發(fā)作的風險并沒有增加[2]607-610。推測研究結(jié)果的差異可能與下列因素有關：(1)由于心源性栓塞型卒中特點，即多發(fā)散在病灶、高出血轉(zhuǎn)化風險、更易引起末梢動脈皮層分支損傷相關；(2)納入的心源性栓塞患者的病灶部位、是否累及皮層；(3)病變大小不同等。

凝血酶在凝血級聯(lián)反應中起著重要作用，并可與蛋白酶激活受體結(jié)合，介導組織內(nèi)炎癥反應、細胞耐受和細胞凋亡等[15]。腦卒中后，血腦屏障被破壞，高水平的凝血酶通過血腦屏障、導致神經(jīng)元死亡和加重腦水腫，并進一步加劇血腦屏障的破壞，繼而激活凝血酶受體1(protease-activated receptor 1，PAR1)，增加興奮性毒性和影響突觸可塑性[16]。Pande等[17]通過對722例患者的隨訪觀察到，APTT的增加降低了PSE的發(fā)生風險，但未進一步探討其可能機制及其他凝血指標與PSE的關系。本研究發(fā)現(xiàn)，PSE患者的APTT明顯縮短(P<0.05)，且為PSE的獨立危險因素(OR：0.173，95%CI：0.093～0.321，P<0.001)；同時還發(fā)現(xiàn)，DD與PSE密切相關(OR：1.227，95%CI：1.129～2.333，P<0.001)，與既往[18]研究結(jié)果相似。推測其可能機制為：(1)腦卒中發(fā)生后，血腦屏障的破壞和通透性的增加，促進血液凝血酶進入腦實質(zhì)并蓄積到較高濃度，與PAR1受體相結(jié)合增加神經(jīng)元的自發(fā)活動，并與谷氨酸鹽共同降低本不會引起放電的發(fā)作閾值，導致癲癇的發(fā)生；(2)卒中后引發(fā)的炎癥反應損傷內(nèi)皮細胞，導致血管收縮和痙攣，促使機體處于高凝狀態(tài)；(3)凝血-纖溶系統(tǒng)失衡反過來使DD持續(xù)升高，引發(fā)神經(jīng)功能的惡化，神經(jīng)細胞的凋亡及突觸重塑，引發(fā)癲癇[19]。

綜上所述，凝血級聯(lián)及凝血酶可能是預防和治療PSE的新靶點，APTT和DD可能為PSE發(fā)病的新的預測因子。本研究的不足之處為單中心回顧性研究，樣本量有限，還有一定的局限性，有待于通過多中心、大樣本的前瞻性研究進一步證實APTT和DD與PSE之間的關系。