體外膜肺氧合應用于臨床相關疾病的研究進展

武兵 綜述，張敏，李倩 審校

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院急診內科，安徽 蕪湖 241001)

ECMO是將引入體外的血液通過膜肺氧合作用再泵入人體中，對心功能和肺功能提供長時間的支持。ECMO的應用可為心肺提供足夠的緩沖時間，此時患者全身氧的供給和血流動力學穩(wěn)定狀態(tài)為肺功能和心功能的恢復爭取了寶貴機會。由于在ECMO治療過程中血液回輸?shù)饺梭w方法的不同可概括為：靜脈-靜脈(veno-venous，VV)ECMO模式，見圖1；靜脈-動脈(veno-arterial，VA)ECMO模式，見圖2[1]。VV-ECMO只具有呼吸輔助支持，而VA-ECMO既有呼吸支持也有循環(huán)支持作用，本文就 ECMO在臨床相關疾病的研究進展進行簡要綜述。

注：(a) 股-頸內-VV-ECMO，引流管尖端位于下腔靜脈-右心房交界處，回流管尖端位于右心房；(b) 股-股VV-ECMO，引流管尖端位于肝下下腔靜脈，回流管尖端位于右心房

注：(a) 外周型VA-ECMO，靜脈插管從股靜脈引出，動脈插管從髂總動脈進入到股動脈；(b) 中央型VA-ECMO，靜脈插管從右心房流出，動脈插管進入升主動脈

1 ECMO治療的適應證及禁忌證

VA-ECMO：已成為嚴重或難治性心源性休克患者的一線臨時循環(huán)支持(temporary circulatory support，TCS)，接受的適應癥越來越多如：急性心肌梗死、暴發(fā)性心肌炎、慢性心肌病急性失代償、心臟驟停[2]；禁忌癥：不可逆轉的進展性疾病，如惡性腫瘤等；相對禁忌癥為凝血功能異常、近期有重大手術或出血史不能抗凝者[3]；VV-ECMO適應癥：肺移植手術全過程；危重癥肺疾?。悍蝿用}高壓 、肺栓塞；機械通氣不能緩解的呼吸衰竭、難以糾正的低氧血癥、代謝性酸中毒等。VV-ECMO：在治療過程總沒有絕對的臨床禁忌癥，相對臨床禁忌癥主要跟不良預后有關。

2 ECMO的臨床應用

2.1 急性呼吸衰竭、ARDS

ECMO在急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的患者中應用可以提高生存率。重癥肺部感染、誤吸、膿毒血癥、嚴重創(chuàng)傷等通常會直接或間接造成肺組織的損傷，從而造成呼吸衰竭，如果治療不及時，極有可能進展為ARDS。ARDS仍然是一種致死率很高的疾病，雖然俯臥位的支持性護理和保護性肺通氣可提高生存率，死亡率仍高達55%[4]。ECMO作為ARDS患者的一種救命療法，有研究表明在治療后6個月的總生存率為55%，其中應用VV-ECMO模式的患者生存率為61%，應用VA-ECMO模式的患者生存率為40%[4-5]301。ECMO在治療過程中能更好的對肺臟進行保護。在ARDS治療過程中機械通氣(mechanical ventilation，MV)是基石，在傳統(tǒng)治療ARDS過程中呼吸機往往又會進一步誘發(fā)的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)，這是造成ARDS發(fā)病率和死亡率的關鍵因素。潮氣量、平臺氣道壓力、驅動壓力、呼吸頻率、吸氣流量和呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)過高都被認為是不同程度上影響VILI的因素。如果潮氣量為6 mL/kg(相應的平臺氣道壓力為30 cm H2O或更低)被視為“保護性肺通氣”，而更低的潮氣量(即<4 mL/kg)和氣道壓力(即<25 cm H2O)被稱為“超級保護性肺通氣”通氣。資料顯示應用ECMO后通過降低第1天至第3天的低潮氣量至理想體重4 mL/kg以下，確定了限制性MV平臺壓力，這與“超保護性肺通氣”一致[6]。但值得注意的是過度的呼吸做功可促進ARDS患者的肺損傷，無論是否使用ECMO都應避免。

2.2 兒童及嬰幼兒疾病

CEMO在兒童及嬰幼兒疾病中的應用范圍更廣，且成活率高于成人。19世紀80年代，巴特利特醫(yī)師為一名嬰兒成功進行床邊心肺支持治療，標志著 ECMO 正式進入臨床工作。據(jù)體外生命支持組織(extracorporeal life support organization，ELSO)統(tǒng)計，截止到2016年7月，全世界共有 78 397例患者接受體外生命支持，其中新生兒36 964例(占總數(shù)47.14%)；兒童患兒18 922例(24.13%)；成人患者22 511例(28.71%)，其存活率分別為79%、65%、59%[7]。

ECMO在新生兒和兒科患者中具有獨特的適應癥及禁忌癥。VA-ECMO的常見臨床情況包括：心臟術后不能脫離體外循環(huán)，任何原因的頑固性心臟驟停(體外心肺復蘇術)，盡管已經(jīng)應用各種保守治療方法不能糾正的循環(huán)衰竭；VV-ECMO最常見的適應癥是嚴重呼吸衰竭(即病毒性肺炎(流感和副流感、細菌性肺炎、哮喘狀態(tài)、敗血癥引起的ARDS，吸入性肺炎等)和較少的情況下肺移植[8]。在新生兒患者中，VV-ECMO仍然是治療先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia,CHD)、持續(xù)性肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN)和胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome,MAS)的工具選擇；新生兒ECMO治療的禁忌癥分為絕對(III-IV級腦室內出血、不受控制的凝血病、致命染色體異常、不可逆器官損傷，除非ECMO被用作移植的橋梁)和相對(機械通氣>10～14 d，體重<2 kg，胎齡<34 w)[8]。VA-ECMO仍然是最常用的新生兒呼吸衰竭體外生命支持模式，但VV-ECMO支持的呼吸衰竭新生兒存活率比VA-ECMO更高。同時ELSO報告了所有新生兒切開術ECMO患者的出院生存率為40%～50%[9]。

2.3 心肺復蘇

心臟驟停是威脅人類生命的主要疾病之一，面對心跳驟停的患者，通常通過心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)和快速除顫解決。CPR成功率低，并發(fā)癥高。數(shù)據(jù)顯示國外88%的患者在院內心臟驟停(in-hospital cardiac arrests，IHCA)，12%的患者在院外心臟驟停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)[10]。平均每年IHCA患者成人約29 200例，兒童 15 200例，生存率分別為25.8% 和 37.9%，OHCA患者成人約 347 322，兒童約7037 例，生存率僅為10.8%，其中神經(jīng)功能恢復良好或輕度受損患者僅為 8.0%[11-13]。當CPR持續(xù)時間超過15 min時，存活率低于2%。體外心肺復蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)被定義為在持續(xù)復蘇過程中或在恢復自主循環(huán)(return of spon taneous circulation，ROSC)后持續(xù)血流動力學不穩(wěn)定的最初20 min內進行VA-ECMO植入。2015年美國心臟協(xié)會《心肺復蘇及心血管急救指南》指出，對發(fā)生心臟驟停且疾病可能可逆的患者，可考慮以體外心肺復蘇E-CPR代替?zhèn)鹘y(tǒng) CPR進行治療[14]。ECPR可對心、腦等重要臟器提供充足的灌注，直到恢復有效心排血量，相對于CPR的低成功率，這些患者植入VA-ECMO后30 d的存活率在24%～36%之間，其他系列報道的存活率高達50%[10]947-954，也有數(shù)據(jù)表明25名(11名OHCA，14名IHCA)建立ECMO的患者中，11例(44%)存活出院，神經(jīng)功能恢復良好(其中72%有IHCA，27%有OHCA)[15]。

2.4 肺移植

肺移植(lung transplantation，LT)是終末期肺病患者的唯一的治療途徑。自1983年庫珀及其同事首次成功報道以來，全世界共進行了3萬多例肺移植。然而，在急性終末期惡化的等待名單患者的死亡率仍然居高不下。造成這一高死亡率的原因是，一旦患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭并伴有難治性低氧血癥和高碳酸血癥，等待移植的患者缺乏有效和安全的人工呼吸支持手段。MV本身會加重急性呼吸衰竭和血流動力學不穩(wěn)定，增加呼吸機相關性肺炎和VILI的風險。長期以來，ECMO作為通向LT的橋梁被認為是一種禁忌癥，主要是因為長期體外支持的潛在副作用，包括出血與血栓、感染、急性腎損傷等。但ECMO作為LT的橋梁在過去十年中增加了271%，而MV在過去十年中減少了38%[16]。ECMO的應用現(xiàn)在已經(jīng)擴展到肺移植的整個時間范圍，從移植前急性心肺衰竭的搶救，橋接到移植，術中臨時心肺支持，或治療術后原發(fā)性移植物功能障礙(primary graft dysfunction，PGD)。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用ECMO橋接的清醒患者移植后6個月存活率為80%，而使用MV治療的患者為50%[1]644-661。與此同時從2012—2015年，30名患者接受了ECMO作為LT移植橋梁，26例(87%)成功橋接移植，30 d、1年和3年生存率分別為92%、85%和80%[17]。而在術中 ECMO 通常用于肺動脈高壓、血流動力學不穩(wěn)定、不能耐受單肺通氣或因肺移植期間肺體積縮小而出現(xiàn)高血流灌注的患者。除此之外ECMO還可用于治療術后早期并發(fā)癥PGD，PGD的特征是同種異體移植物中發(fā)生低氧血癥和肺泡浸潤，與肺移植后72 h內出現(xiàn)的水腫一致。ECMO提供了一種在移植后立即減輕氣體交換需要的方法，允許更多的保護性肺通氣策略(通過允許吸氣壓力和吸入氧氣分數(shù)的降低)，并提供了一種連接移植物恢復或再次移植的方法。雖然ECMO可以參與肺移植全過程，但是其高并發(fā)癥、缺少充足文獻以及數(shù)據(jù)支持，在肺移植的過程中仍有很大爭議。

3 ECMO的并發(fā)癥

現(xiàn)根據(jù)已有文獻資料分析，可將ECMO并發(fā)癥分為與設備相關與病人本身相關，其中與設備相關并發(fā)癥主要為氧合器故障(水腫、凝血或破裂)、插管故障(斷開、凝血或破裂)、拔管事件、泵故障(凝血或破裂)和管道故障(破裂、泄漏或凝固)[18]。與病人相關并發(fā)癥可分為急性腎損傷(發(fā)生率52%)，出血、血栓(50%)，肺部感染(33%)，血流感染(26%)，溶血(18%)，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(8%)等[19]。

3.1 出血與血栓

在患者應用ECMO的過程中，出血與血栓嚴重影響著患者的預后，甚至危及生命，二者常在同一患者中共存。在ECMO患者中達到最佳抗凝平衡以防止出血和血栓形成是極其復雜的。由于不同疾病的患者所用的體外支持模式不盡相同，個人體質千差萬別，而這些因素存在很大的個體差異。在應用 ECMO治療的過程中人體處于高凝狀態(tài)，但是因為有充分的抗凝，在臨床上體內血栓形成并不常見。由于血液被引出體外失去了血管內皮細胞的保護以及管路湍流的形成，回路中形成血栓是多發(fā)的。2015年ELSO報道顯示，成年人中，氧合器中發(fā)生血栓的概率VA-ECMO為12.9%，VV-ECMO為9.6%[20]。除了肉眼可見的管路血栓之外，D-二聚體也是一個不可忽視的監(jiān)測指標。肝素作為抗凝通常通過激活活化凝血時間(activated clotting time，ACT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原、抗FXa測定、血栓彈性成像或血栓彈力測定和血小板計數(shù)來監(jiān)測止血平衡和抗凝。體外抗凝預防血栓的過程中往往又伴隨著出血。有研究表明，手術部位出血率為10.5%～20.2%，插管出血率為13.2%～18.5%，出血性中風的發(fā)生率為2.2%～3.9%[21]。出血將嚴重影響患者治療效果，延長住院日，增加住院費用，而顱內出血甚至導致患者死亡。2020年ELSO登記的分析中，接受VA-ECMO2的患者顱內出血發(fā)生率為1.8%，VV-ECMO支持的患者的顱內出血發(fā)生率為3.6%[22]。在發(fā)生出血后停用抗凝劑的72 h之內是安全的，也有少一部分會使用抗凝解毒劑如魚精蛋白。而血管性血友病和血管性血友病伴發(fā)嚴重的血管性血友病和血小板分泌障礙，通過使用去氨加壓素預防出血，如果發(fā)生出血，用氨甲環(huán)酸、血小板濃縮物和含血管性血友病因子VWF的FVIII濃縮物進行治療。

3.2 感染

隨著ECMO技術的成熟發(fā)展，出血、血栓形成的風險已然大大降低，但是醫(yī)院感染對診斷和管理都提出了特別的挑戰(zhàn)。多組數(shù)據(jù)研究表示，在接受ECMO支持治療的患者醫(yī)院感染發(fā)生率在8%～64%之間[23]。發(fā)生醫(yī)院感染的患者除了ECMO時間延長，住院時間更長，使用呼吸機時間更長以外，死亡率明顯高于未感染患者(38%～63%)[24]。應用ECMO治療的時間作為唯一的獨立因素，有研究表明接受ECMO治療少于1 w的成人患者的感染風險為12.8%，而超過2 w的患者感染風險為51.6%[25]。除此之外ECMO治療期間的出血和免疫抑制以及氣管插管或切開、機械通氣、中心靜脈通路、外科手術、傷口引流、導尿和動脈插管等也同樣增加了患者醫(yī)院感染的風險。我國患者主要以呼吸機相關性肺炎、血行感染、插管相關感染、泌尿道感染，而國外研究主要以血流感染為主。致病菌主要為革蘭氏陰性(G-)細菌，其次為革蘭氏陽性(G+)細菌以及真菌。常見致病菌為多重耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、凝固酶陰性的葡萄球菌、腸桿菌科、葡萄球菌屬、念珠菌屬[23-24]180-186,9-16。

ECMO患者通常應用廣譜抗生素作為預防使用抗生素，其增加了患者多重耐藥菌感染的機率。ECMO患者的感染預防措施和ECMO期間使用預防性抗生素的問題，仍然沒有標準或推薦的方案仍然存在爭議。體外生命支持組織(ELSO)傳染病專責小組不建議在ECMO期間進行常規(guī)抗菌藥物預防。若感染發(fā)生，及時的病原學檢查必不可少，并根據(jù)藥敏試驗合理應用抗生素。除此之外，提高ECMO的療效，縮短ECMO的持續(xù)時間、嚴格應用無菌技術，注意手術環(huán)境、有效地包扎和固定外周ECMO套管，以減少感染和套管移位都可以降低患者醫(yī)院感染的風險。

3.3 急性腎損傷

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的發(fā)病率與ECMO治療時間呈正相關。通過急性腎臟損傷國際標準(acute kidney injury network，AKIN)、RIFLE和改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)標準匯總得出的應用ECMO患者AKI發(fā)病率分別為67.5%、57.8%和68.2%[26]?；加蠥KI的成年ECMO患者的死亡率明顯高于未出現(xiàn)并發(fā)癥的病人。AKI的發(fā)病有很多復雜的因素，常規(guī)包括炎癥、低灌注、腎毒性藥物的應用、腎實質性疾病、腎灌注減少、腎小管的急性壞死和尿路梗阻等。應用ECMO后，由于血液持續(xù)暴露于非生物和非內皮化的ECMO界面，促炎介質如白細胞介素(如IL-1β、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他細胞因子信號級聯(lián)，炎癥級聯(lián)的激活可導致高動力血管擴張性低血壓狀態(tài)，導致AKI[26]。目前尚無針對AKI的有效靶向藥物療法，通過早期識別風險預防很重要，也可通過維持正常血容量、限制使用對腎毒性的藥物、避免血壓過低造成腎臟灌注不足等預防AKI的發(fā)生。腎臟替代療法(renal replacement therapy，RRT)作為世界上最常用的器官支持療法，它是嚴重AKI的唯一有效支持[27]。RRT可以分為連續(xù)或間歇兩種方式。連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)作為ECMO患者最常用的RRT方式和持續(xù)緩慢低效血液透析(slow low efficiency dialysis，SLED)比間歇性血液透析具有更好的血流動力學穩(wěn)定性。但值得我們注意的是，雖然ECMO和CRRT可分別替代肺和腎功能，但兩個泵(ECMO和CRRT)的存在可能導致消耗性血小板減少，這可能導致AKI組出血并發(fā)癥的發(fā)生率增加。

3.4 機械并發(fā)癥

機械并發(fā)癥主要為氧合器泄露、油管破裂、泵故障、套管問題或電路破裂等[18]51。急性氧合劑血栓形成(acute oxygenator thrombosis，AOT)和形成泵頭血栓(pump head thrombosis，PHT)占35%的并發(fā)癥，近50%的病例可預見。由患者頭部劇烈運動導致部分套管破裂使ECMO回路出現(xiàn)空氣栓塞，往往會有生命危險[28]。ECMO電路的技術改進(例如，小異物表面、整個ECMO系統(tǒng)的肝素涂層)以及ECMO中心強化的電路管理降低了急性并發(fā)癥的發(fā)生率，然而技術性并發(fā)癥的發(fā)生是無法預見的(如MO滲漏或血泵故障，如果出現(xiàn)技術性并發(fā)癥，則更換除套管外的整個ECMO回路(導管、氧合器、血泵)[28]。針對機械并發(fā)癥，除了日常專業(yè)的培訓之外，最好由重癥監(jiān)護團隊和ECMO專家進行管理，ECMO專家通常是接受過ECMO培訓的灌注師和(或)呼吸治療師。

4 結語與展望

當下ECMO的技術逐漸發(fā)展成熟，其主要應用于急慢性心肺功能不全而需要ECLS的患者，具有改善低氧血癥以及高碳酸血癥、避免機械通氣所致的氣道損傷 、維持血流動力學穩(wěn)定、促進肺功能和心功能恢復的特點。我國ECMO技術起步晚，面臨著費用昂貴 、資源分配不均以及轉運技術不成熟等問題。然而，較多臨床并發(fā)癥是限制其推廣不可忽略的因素，這就要求我們在牢牢把握適應癥及禁忌癥的同時，妥善處理所出現(xiàn)的并發(fā)癥，而通過培養(yǎng)專業(yè)團隊、多學科合作、嚴格而正規(guī)的操作等可能有利于減少其并發(fā)癥的發(fā)生。隨著ECMO技術的推廣，必將使更多的急危重癥患者的從中受益。