抗血小板藥物抵抗對急性腦梗死患者的影響

吳曉赟 尹立勇 黃玉哲 金鉑 劉宏麗

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是指因缺血缺氧引起的腦組織壞死和軟化引起的神經(jīng)功能缺損綜合征，其高死亡率和致殘率嚴重影響了患者的健康和生活質(zhì)量[1]?？寡“逅幬镏委熓沁@類患者最常規(guī)的治療手段，CHANCE試驗發(fā)現(xiàn)，在急性腦缺血期內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板藥物治療是有益的，并且還能有效控制卒中的復發(fā)[2]。為了更好的觀測抗血小板藥物的治療效果，我們選擇了血栓彈力圖(thrombelastograph，TEG)，因其能動態(tài)監(jiān)測患者的血小板從凝集到纖溶的全過程，并且還能觀察血小板與血細胞和血漿之間的相互作用[3]。本文采用TEG法，通過測定雙聯(lián)抗血小板治療的患者體內(nèi)的花生四烯酸途徑抑制率(AA%)與ADP受體抑制率(ADP%)，來評價抗血小板藥物抵抗對急性腦梗死患者病情進展的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院神經(jīng)內(nèi)科2017年1月至2018年3月收治的急性腦梗死患者共172例。根據(jù)血栓彈力圖(TEG)檢測結(jié)果，患者分為雙聯(lián)抗血小板均有效組(A組)，阿司匹林治療有效ADP抵抗組(B組)，氯吡格雷治療有效AA抵抗組(C組)，ADP和AA均抵抗組(D組)。4組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 (1)入選標準：①符合全國第四屆腦血管病會議修訂的急性腦梗死診斷標準；②起病時間在6 h～3 d內(nèi)；③入院經(jīng)腦CT或MRI證實，并且排除腦出血。(2)排除標準：①存在心源性栓塞、自身免疫性疾病或其他凝血功能異常等嚴重并發(fā)癥者；②對本研究內(nèi)藥物過敏者；③哺乳或妊娠期女性。

1.3 治療方法 患者自入院后均給予雙聯(lián)抗血小板治療。其方案為拜阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷首劑(泰嘉) 75 mg，1次/d，連用14 d；輔以立普妥(40 mg，每晚1次)；依達拉奉(30 mg，2次/d)；奧扎格雷鈉(80 mg，2次/d)；長春西汀(20 mg，2次/d)。

1.4 血小板抑制率判定標準 入院1周后取靜脈血6 ml，通過TEG儀(TEG-5000，美國血液公司)檢測，檢測花生四烯酸(AA)途徑誘導的血小板抑制率(AA%)和磷酸腺苷(ADP)途徑誘導的血小板抑制率(ADP%)，將AA%<50%定義為阿司匹林抵抗，將AA% ≥ 50% 定義為阿司匹林敏感；將ADP%<30%定義為氯吡格雷抵抗，ADP% ≥30%定義為氯吡格雷敏感。

1.5 神經(jīng)功能缺損及康復評分 分別在治療前、后依據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中評分量表(NIHSS)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，由我院兩名高年資的神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師對患者神經(jīng)功能進行評分。其中NIHSS總分42分，患者神經(jīng)功能缺損越嚴重，得分越高；MoCA總分30分，患者認知障礙越嚴重，得分越低?；颊叩娜粘Ｉ钅芰?yīng)用Barthel指數(shù)(BI)進行評定，滿分100分，患者日常生活功能越差，得分越低。

1.6 急性期進展性腦梗死判斷標準 起病6 h～7 d內(nèi)病情仍在進行性加重，頭部CT或MRI復查排除腦梗死后出血，較入院時NIHSS評分≥2 分。

1.7 療效標準 參照全國第四屆腦血管病學術(shù)會議通過的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分。NHISS評分減少91%～100%為基本痊愈；NHISS評分減少46%～90%為顯著進步；NHISS評分減少18%～45%為進步；NHISS評分減少或增加<18%為無變化；死亡。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%；無變化，死亡視做無效。

2 結(jié)果

2.1 4組患者神經(jīng)功能、康復評分比較 治療前，4組患者神經(jīng)功能、康復評分比較無差異(P>0.05)。治療后，4組患者評分有所改善，經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組患者神經(jīng)功能、康復評分比較 分,

2.2 4組患者療效比較 入院第15天，4組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(F=9.775，P<0.05)。經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.3 4組進展性腦梗死發(fā)生率比較 4組患者進展期腦梗死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=8.729，P<0.05)。經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B、C組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 4組患者治療效果比較 例(%)

表4 4組患者進展性腦梗死發(fā)生率的比較 例(%)

2.4 出血并發(fā)癥比較 4組患者治療期間出現(xiàn)非致死性出血并發(fā)癥4例，A組便潛血1例，B組牙齦出血1例，C組便潛血1例，D組皮膚黏膜出血1例。均未發(fā)生嚴重消化道大出血和腦出血，均給與積極對癥處理，對患者預后無影響。

3 討論

腦梗死也稱為腦卒中，其主要原因是脂肪在血管壁沉積，導致的動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展所致[4]。急性腦梗死作為一種常見的腦血管疾病，其臨床癥狀與病變部位、腦缺血血管的大小和缺血程度，以及是否伴有重要器官疾病等因素密切相關(guān)。輕度病例中，沒有癥狀，但可能反復出現(xiàn)頭暈和肢體麻痹；嚴重的情況下，可能會出現(xiàn)昏迷甚至死亡，對患者的生命安全構(gòu)成嚴重威脅。人們普遍認為，抗血小板聚集藥物是治療和預防血栓性疾病的有效方式。然而部分患者盡管規(guī)律服藥，仍會并發(fā)卒中等血栓事件，這種現(xiàn)象稱為臨床型抗血小板藥物抵抗。另外，我們在檢測患者的血小板功能時，也會發(fā)現(xiàn)有些患者的血小板聚集現(xiàn)象不能被抑制，我們稱之為生物化學抗血小板藥物抵抗。越來越多的證據(jù)表明，抗血小板藥物抵抗患者更易發(fā)生腦血管事件等疾病[5]。而在人群中，阿司匹林抵抗的發(fā)生率最高，通常為8%～45%，而16.83%～35.9%的患者會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)[6,7]，對這兩種藥物均抵抗的患者比例可以高達19.2%[8]。

血栓彈力測定法是一種分析儀，由Harter于1948年發(fā)明，通過高敏感懸掛線描繪血液凝固過程，并獲得血凝塊形成圖和相關(guān)指數(shù)值?？梢匀娣从逞耗痰膭討B(tài)變化，有助于完全了解全血樣本中纖維蛋白形成和溶解的整個過程，分析血小板聚集，纖維蛋白交聯(lián)和血栓溶解的全過程，為臨床治療準確提供數(shù)據(jù)[9]。早在20世紀80年代中后期，就廣泛應(yīng)用于臨床工作中，它可用于鑒別診斷出血或高凝狀態(tài)的各種原因。對于外科患者，它可以篩選出各種的凝血異常，確定出血風險，診斷凝血功能障礙，并指導輸血和治療。如在肝移植、心臟搭橋等危重手術(shù)中監(jiān)測凝血功能，又如監(jiān)測中風、心肌梗死等患者的病情變化等。還可用于監(jiān)測各種抗凝血劑，以及抗纖維蛋白溶解劑和促凝血藥物的臨床療效，如評估冠心病抗栓治療的效果及血小板活性等。此外對于抗血小板藥物抑制血小板通路的效果評定，其判斷也非常精準[10]。

對4組患者進展性腦梗死發(fā)生率進行比較發(fā)現(xiàn)，ADP和AA均抵抗組與阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組、雙聯(lián)均有效組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組與雙聯(lián)均有效組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示抗血小板藥物均抵抗患者發(fā)生進展性腦梗死的比例較單一抵抗組明顯增高，單一抗血小板藥物抵抗的患者仍比雙聯(lián)治療有效的患者發(fā)生進展性腦梗死的比例高。此結(jié)果說明抗血小板藥物抵抗與進展性腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，患者對藥物抵抗的情況越廣泛，就越會有進展性腦梗死發(fā)生的風險。同時也提示我們，合理的應(yīng)用血栓彈力圖，查明不同的急性腦梗死患者對抗血小板藥物的抵抗情況，并對ADP或AA單一抵抗，和ADP和AA均抵抗的急性腦梗死患者，及早更換藥物，提供更合理的個性化治療，必不可少。

本實驗進一步證實，經(jīng)過治療后，4組患者神經(jīng)功能缺損及康復評分都有所改善，對其評分及治療效果進行統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，ADP和AA均抵抗組與阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組、雙聯(lián)抗血小板均有效組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組與雙聯(lián)抗血小板均有效組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明抗血小板藥物均抵抗患者病情恢復及治療效果較單一抵抗組差，單一抵抗組病情恢復及治療效果較雙聯(lián)均有效組差。這一結(jié)果提示我們抗血小板藥物抵抗不僅影響急性腦梗死的治療效果，而且影響預后，對患者康復帶來很多不良作用。盡早應(yīng)用血栓彈力圖對急性腦梗死患者進行分類，針對不同的患者提供個性化、精準化的醫(yī)療，是當下我們醫(yī)務(wù)工作者最需要關(guān)注的事情。

此外，雙聯(lián)均有效組較單一藥物抵抗組治療效果更好，原因可能是：阿司匹林抑制血小板活化只能通過拮抗血栓素A2 來實現(xiàn)，而阿司匹林抵抗卻能利用多種方式參與血小板活化，如抑制血小板中環(huán)氧合酶的活性，使花生四烯酸失去轉(zhuǎn)化為前列腺素內(nèi)過氧化物的能力，阻礙前列腺素E2和血栓素A2的形成等[11-13]。氯吡格雷作為一種高效的抗血小板藥物，其抗血小板機制不同于阿司匹林對前列腺素E2和血栓素A2的影響，它可以抑制二磷酸腺苷介導的血小板糖蛋白的組合，不可逆轉(zhuǎn)地阻礙纖維蛋白原受體與二磷酸腺苷的結(jié)合，從而抑制血小板聚集和減少血栓[14]。一項研究表明，阿司匹林和氯吡格雷均有效時，阿司匹林不會影響二磷酸腺苷誘導的血小板聚集的抑制作用，氯吡格雷可以增強阿司匹林對前列腺素E2和血栓素A2途徑的抑制作用，氯吡格雷與阿司匹林同時發(fā)揮效力可以更有效地抑制血小板聚集[15]。

本研究共納入急性腦梗死患者172例，發(fā)生出血并發(fā)癥6例，無腦出血及嚴重的消化道出血，提示2周內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療在急性缺血性卒中患者的應(yīng)用是安全有效的。

綜上所述，本研究通過血栓彈力圖檢測臨床上急性腦梗死患者的抗血小板藥物抵抗情況，發(fā)現(xiàn)生化抵抗普遍存在，通過血栓彈力圖檢測抗血小板藥物抵抗，方便、快捷，適合在臨床上廣泛推廣應(yīng)用?？寡“逅幬锷挚古c急性腦梗死患者病情的發(fā)展密切相關(guān)，并且嚴重影響患者的治療效果及預后，及時有效的針對不同患者，采取更精準的治療方案，需要醫(yī)務(wù)工作者更多的關(guān)注。本試驗樣本量小，存在一定局限性，需要未來進一步擴大樣本量進行更深入的評估和研究。