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    免疫檢查點抑制劑對部分婦科腫瘤具有一定療效

    2021-12-29 02:14:56文圖中國當代醫(yī)藥主筆
    中國當代醫(yī)藥 2021年32期
    關鍵詞:療效

    文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

    2021年8月29日,由中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織編寫的《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》(以下簡稱“指南”)在線上隆重發(fā)布。

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    中國工程院院士、中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會前任主委、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院馬丁教授說,近年來,國內(nèi)外關于腫瘤診治的進展日新月異,婦科腫瘤診療同樣面臨著新的挑戰(zhàn)和突破,指南納入了近年來國內(nèi)外原創(chuàng)藥物、原創(chuàng)研究并將新技術新藥物與經(jīng)典藥物相關聯(lián),針對不同婦科腫瘤患者個體化精準化地制定了不同的診療方案,只有全面提高婦科腫瘤診治效果才能真正造?;颊摺?/p>

    中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會現(xiàn)任主任委員、浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院謝幸教授說,為了幫助大家更好地思考和解決臨床實踐中可能遇到的問題,中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會近年來組織編寫了多部指南或共識,旨在指導將更多優(yōu)化的治療方案應用于臨床,為婦科腫瘤患者治療提供更多選擇,為臨床醫(yī)生提供更加細化更具指導性和更具操作性的參考。

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    孔北華教授介紹,子宮內(nèi)膜癌PD-1/PD-L1的表達比例較高,其中子宮內(nèi)膜樣腺癌表達率為40%~80%,漿液性癌為10%~68%,透明細胞癌為23%~69%;同時,子宮內(nèi)膜癌也是MSI-H和/或dMMR發(fā)生率較高的腫瘤,可達31.37%,TMB-H者占11.2%;晚期/復發(fā)子宮內(nèi)膜癌是ICI治療獲益較多的婦科腫瘤瘤種。在PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療方面,目前ICI應用于晚期/復發(fā)子宮內(nèi)膜癌的證據(jù)主要來自于帕博利珠單抗的KEYNOTE系列臨床試驗,其中MSI-H/dMMR患者客觀緩解率(ORR)為53.0%~57.1%,TMB-H患者ORR為46.7%,而PD-L1表達陽性患者ORR為13%。其他PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR患者的臨床獲益顯著優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)患者,對 PD-L1的表達進行檢測及亞組分析,未提示治療反應率與PD-L1表達有明確的相關性。

    孔北華教授主持學術講座

    免疫檢查點抑制劑簡介

    孔北華教授說,婦科惡性腫瘤是危害女性健康的重大疾病,目前在婦科惡性腫瘤領域ICI主要用于晚期或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌和GTN化療失敗后的補救治療。

    孔北華教授說,隨著ICI臨床應用越來越多,ICI導致的免疫治療相關的不良反應(irAE)逐漸開始引起人們的重視,irAE的處理已成為目前亟待解決的重要臨床問題。歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)、美國腫瘤免疫治療學會(SITC)、美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)等相繼發(fā)布irAE臨床防治指南。

    孔北華教授介紹了免疫檢查點抑制劑的發(fā)展歷程。腫瘤免疫治療歷經(jīng)4代發(fā)展,2013年位列重大科學突破榜首。1987年,Golstein發(fā)現(xiàn)了細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4),1992 年,Honjo 等發(fā)現(xiàn)程序性死亡蛋白-1(PD-1),并在后續(xù)研究中于1998年證實PD-1是免疫應答的負性調(diào)節(jié)因子,1995年,Allison在小鼠中證實抗CTLA-4抗體促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑,以表彰他們在癌癥免疫治療方面所作出的貢獻。

    孔北華教授重點介紹了T細胞激活雙信號學說。2006年,Korman等首次正式提出免疫檢查點的概念,T細胞表面具有識別抗原信號的T細胞受體和接受調(diào)控T細胞活化所需的共刺激分子,較早發(fā)現(xiàn)的共刺激分子如CD28分子和4-1BB分子等為T細胞活化提供了第二信號,使T細胞活化、增殖、分化為效應T細胞,而較晚發(fā)現(xiàn)的共刺激分子如CTLA-4和PD-1只在活化后的T細胞表達,與配體結合后阻斷活化T細胞的增殖、分化,是機體免疫應答和免疫耐受的重要“剎車”分子,這類發(fā)揮負性調(diào)節(jié)的共刺激分子被稱為免疫檢查點分子。在腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞表達相應配體導致T細胞失能,使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除。抗CTLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)的靶向藥物通過解除腫瘤細胞對T細胞功能的抑制而發(fā)揮抗腫瘤效應。免疫檢查點分子包括常見的 CTLA-4、PD-1、PDL1以及其他潛在的尚未應用于臨床的新型免疫檢查點分子。

    盾構法隧道掘進的過程是地層損失發(fā)生并對周圍環(huán)境產(chǎn)生影響的過程,該過程引起土層變形的原因是多方面的,如按照擾動原因進行相應的分析是非常困難及復雜的,因而,根據(jù)已有施工經(jīng)驗的總結和反饋分析,本次計算采用0.5%地層損失率計算出綜合地層損失。

    孔北華教授指出,尋找生物標志物目的是判斷腫瘤生物學行為和選擇精準的治療手段,有效的生物標志物可篩選出從ICI治療中獲益的人群,監(jiān)測其療效和預后,但生物標志物并非對所有的腫瘤都有效。臨床常用的一類生物標志物是PD-L1表達,PD-L1是PD-1/PD-L1抗體的直接作用靶點,PD-1/PD-L1抗體的療效與PD-L1表達水平密切相關,但由于腫瘤異質性和不同平臺間檢測方法的差異,PD-L1并非是預測ICI療效的理想生物標志物。

    此外,通過全外顯子測序可獲得腫瘤基因組中體細胞突變的數(shù)量即腫瘤突變負荷(TMB),理論上腫瘤體細胞突變的數(shù)量與免疫療效呈正相關,TMB越高其表達腫瘤新生抗原的可能性越大,治療效果越好。但引起免疫應答攻擊的腫瘤新生抗原可能只是小部分基因突變產(chǎn)生,且TMB臨界值尚不明確,因此其作為預測免疫療效的標志物尚存在較大爭議。在子宮內(nèi)膜癌分子分型中POLE超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)中TMB較高,是ICI潛在獲益人群。錯配修復缺陷(dMMR)可致MSI使腫瘤更易發(fā)生體細胞突變,因此MMR狀態(tài)可用于預測PD-1/PD-L1抑制劑的療效。在免疫治療療效評估方面,2017年,實體瘤臨床療效評價標準(RECIST)工作組正式公布實體瘤免疫治療療效評價標準(iRECIST),該標準提出了全新的療效評價專業(yè)術語,包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展,非典型反應包括了混合緩解、假進展、超進展等。

    ICI臨床應用

    孔北華教授首先介紹了指南的制定背景。腫瘤免疫治療是繼手術、化療和放射治療后的第4種腫瘤治療模式,腫瘤免疫機制復雜,長期以來對其認識不足,腫瘤免疫治療療效不佳。自2011年伊匹木單抗在美國獲批上市以來,免疫檢查點抑制劑(ICI)在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進展,特別是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中取得了顯著臨床療效。當前,婦科惡性腫瘤已成為危害女性健康的重大疾病,規(guī)范性治療對維持患者長期生存至關重要。婦科腫瘤領域的臨床研究表明,ICI應用于晚期或復發(fā)患者具有一定療效,國際上已有ICI獲批用于婦科腫瘤的治療。近年來,ICI在我國婦科腫瘤臨床治療中已有廣泛應用,但缺乏臨床規(guī)范,為此中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織專家依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù),結合中國國情和臨床應用經(jīng)驗形成了《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》。

    圖像中每個像素點都會被周圍多數(shù)種子點對應搜索到,計算像素點到種子點之間的距離,取其最短的距離值作為該聚類的中心;

    中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會候任主委、山東大學齊魯醫(yī)院孔北華教授代表《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》編寫組,從免疫檢查點抑制劑簡介、免疫治療的療效評估、臨床應用、免疫相關不良反應及處理、免疫檢查點抑制劑應用注意事項等方面介紹了指南的框架和要點??妆比A教授強調(diào),免疫檢查點抑制劑對部分婦科惡性腫瘤顯示出具有一定的臨床療效,目前主要用于晚期和復發(fā)性癌經(jīng)過常規(guī)治療失敗的患者,應用免疫檢查點抑制劑篩選治療優(yōu)勢人群至關重要。

    孔北華教授繼續(xù)介紹道,多項研究證實PD-L1在GTN組織中廣泛表達,因此PD-1/PD-L1抑制劑可能是治療耐藥GTN的選擇之一,但目前的療效報道多數(shù)來自于個案報道,基于已有的研究結果,指南推薦對耐藥或復發(fā)的GTN,可以選擇單藥使用PD-1/PD-L1抑制劑或聯(lián)合治療。此外,借鑒皮膚黑色素瘤ICI治療經(jīng)驗,指南推薦帕博利珠單抗和/或伊匹木單抗可用于晚期或復發(fā)外陰黑色素瘤和晚期或復發(fā)陰道及子宮頸黑色素瘤的治療;推薦帕博利珠單抗用于治療PD-L1表達陽性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期或復發(fā)外陰癌患者;推薦納武利尤單抗用于治療晚期或復發(fā)外陰或陰道癌患者。

    孔北華教授介紹說,子宮頸癌患者的MSI-H比例較低,約為2.62%,但TMB-H者占比為14.9%,PD-L1表達率較高,可達34.4%~96%,提示PD-1抑制劑有可能用于晚期/復發(fā)子宮頸癌治療。在KEYNOTE系列研究中納入的晚期/復發(fā)子宮頸癌患者的PD-1抑制劑單藥治療數(shù)據(jù)顯示,PD-L1表達陽性者對帕博利珠單抗治療的ORR為14.6%~17%,另有數(shù)項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果表明,納武利尤單抗在晚期/復發(fā)子宮頸癌的治療中也有一定療效,ORR為4.0%~26.3%。對PD-L1的表達進行檢測及亞組分析發(fā)現(xiàn),PD-L1表達陽性者對PD-L抑制劑反應性較好。由于ICI單藥治療晚期/復發(fā)子宮頸癌的臨床獲益并不滿意,一些聯(lián)合化療、放療、多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、小分子TKI和免疫治療的臨床試驗正在進行中。

    孔北華教授介紹,一般認為卵巢癌在婦科腫瘤免疫治療中療效最差,大多數(shù)卵巢癌為漿液性上皮性卵巢癌,MSI-H者很少,有報道僅占1.37%,TMB-H者僅占1.47%,PD-L1表達者占10%~30%。目前卵巢癌的臨床試驗多數(shù)處于Ⅰ~Ⅱ期,對于晚期/復發(fā)卵巢癌患者PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療總體反應率不高,NINJA研究和JAVELIN Ovarian 200研究提示,與化療相比,單獨應用ICI并未改善患者預后。此外基于多項研究,對卵巢癌患者目前尚不足以推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的臨床應用。

    隨著油田企業(yè)業(yè)務的開展,檔案資料的內(nèi)容也逐漸增加,給檔案管理工作帶來了更高的難度。此外,對于油田企業(yè)的檔案來說,不僅僅需要做好保存工作,而且要挖掘檔案的潛在價值,為當前工作更高質量、更高效率地開展提供必要的借鑒。而這些工作的開展,都離不開一套完善的檔案信息化管理制度。由于油田企業(yè)對于檔案管理工作重視不足,配套的信息化管理制度也沒有建立起來。有些企業(yè)即便是有檔案信息化數(shù)據(jù)運行管理制度,在實際工作中沒有嚴格執(zhí)行,管理制度形同虛設,檔案管理人員工作中存在較大的隨意性。

    子宮內(nèi)膜癌聯(lián)合治療主要包括聯(lián)合化療、聯(lián)合其他免疫治療、聯(lián)合靶向治療等,旨在發(fā)揮不同機制的協(xié)同作用,提高療效。聯(lián)合化療的協(xié)同機制可能是由于化療可提高腫瘤的抗原呈遞和免疫原性、誘導腫瘤細胞PD-L1表達,腫瘤微環(huán)境中的效應T細胞通過減弱基底層細胞介導的化療抵抗從而增強化療效果等。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療可使部分患者病情緩解,改善預后,但仍有較多患者呈現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥。抗血管生成藥物可逆轉血管內(nèi)皮生長因子導致的免疫抑制效應,促進T細胞和其他免疫效應分子活化;ICI可通過激活效應T細胞,促進腫瘤血管正?;瑥亩鰪娦猅細胞的浸潤和殺傷功能。

    免疫治療不良事件及處理

    指南采用以下推薦級別,1類推薦,基于高級別臨床研究證據(jù),專家意見高度一致;2A類推薦,基于低級別臨床研究證據(jù),專家意見高度一致或基于高級別臨床研究證據(jù),專家意見基本一致;2B類推薦,基于低級別臨床研究證據(jù),專家意見基本一致;3類推薦,不論基于何種級別臨床研究證據(jù),專家意見明顯分歧。指南中無特殊說明者推薦級別均為2A類。

    孔北華教授介紹,irAE的發(fā)生機制和特點是,ICI調(diào)節(jié)T細胞活性所導致的免疫激活,在攻擊腫瘤細胞的同時也對正常細胞造成損傷,引起irAE從而出現(xiàn)相應器官的自身免疫樣炎癥反應。irAE可在治療中的任意時間發(fā)生,也可在治療結束后數(shù)月才發(fā)生,若ICI聯(lián)合治療則irAE發(fā)生風險增加且發(fā)生時間常提前。irAE與藥物種類、腫瘤類型、疾病狀態(tài)有關,CTLA-4抑制劑irAE的發(fā)生率和嚴重程度均高于PD-1/PD-L1抑制劑,PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的irAE發(fā)生率基本相同。irAE從無癥狀到嚴重或危及生命分為G1~G5共5個級別,在婦科腫瘤臨床研究中ICI常見的irAE多表現(xiàn)為甲狀腺功能異常、腹瀉等,嚴重的irAE發(fā)生率較低。

    孔北華教授介紹了irAE的處理原則,強調(diào)基線評估、仔細篩查、定期監(jiān)測是基礎,早期識別和及時干預是關鍵。

    基線評估是指在開始治療前對患者基線情況進行全面評估,一方面排查有無ICI治療禁忌,另一方面通過了解基線情況有助于后期判斷是否發(fā)生了irAE。此外,還應充分告知患者及其家屬ICI治療的潛在風險和不良反應,進行irAE宣教,當出現(xiàn)相關癥狀或體征時患者應及時向醫(yī)生報告并及時就診,防止irAE進一步惡化。因糖皮質激素的使用是否影響ICI療效仍不明確,指南不推薦在ICI治療前預防性使用糖皮質激素。在ICI治療過程中監(jiān)測irAE與評價療效同樣重要,特別是聯(lián)合治療時推薦酌情增加監(jiān)測頻次。irAE的監(jiān)測包括ICI治療期間的監(jiān)測和治療結束后的隨訪,由于部分irAE出現(xiàn)時間較晚,可能發(fā)生在治療完成后,因此應重視ICI治療后的隨訪。指南推薦irAE相關檢查項目的隨訪需持續(xù)至ICI治療結束后1年,irAE相關癥狀的監(jiān)測需持續(xù)至ICI治療結束后2年。

    從表8我們看出,通過嘗試多種工具變量的引入,表8的回歸結果的顯著性與前文的回歸基本一致,說明前文的回歸結果是可信的,特別是針對教育基本公共服務均等化和醫(yī)療衛(wèi)生基本公共服務均等化兩個模型。

    孔北華教授強調(diào),ICI治療過程中應注意早期識別irAE并按照分級原則進行處理,糖皮質激素是大多數(shù)嚴重irAE治療的主要藥物。G1~G2一般以對癥處理為主,局部外用或口服糖皮質激素,但心、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)的irAE來勢兇險,首選高劑量靜脈滴注糖皮質激素。G3~G4常需要住院治療,以口服或靜脈使用全身糖皮質激素治療為主,糖皮質激素使用需及時。為防止irAE反復,糖皮質激素治療應注意遵循足療程使用和逐步減量的原則,irAE恢復后應基于風險獲益比慎重考慮是否再次進行ICI治療。指南介紹了對合并自身免疫性疾病患者,體弱、高齡和人類免疫缺陷病毒感染患者,骨髓和器官移植、長期使用激素者,肝炎患者,妊娠和哺乳期使用ICI治療的注意事項。

    孔北華教授最后總結道,ICI治療對部分婦科惡性腫瘤患者顯示出一定臨床效果,目前主要用于晚期或復發(fā)性癌經(jīng)常規(guī)治療失敗的患者。在三大婦科惡性腫瘤中以子宮內(nèi)膜癌療效較好,其次是子宮頸癌,卵巢癌療效最差,對于復發(fā)耐藥的滋養(yǎng)細胞腫瘤應用ICI治療,部分患者可取得顯著效果,應用ICI獲得療效者可有較長的有效期,但應用ICI治療篩選治療優(yōu)勢人群至關重要。目前ICI單藥治療婦科腫瘤臨床效果有限,其與化療、抗血管生成治療等聯(lián)合有望提高療效。臨床應用中需嚴格掌握適應證,排除禁忌證,考慮指南推薦級別。ICI在使患者獲益的同時也伴有irAE的發(fā)生,可累及全身組織和器官,大多數(shù)不良事件可控,因此,應加強治療前基線檢查評估,提前預防不良事件的發(fā)生,做到早期診斷、全程監(jiān)測、恰當處理。

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