免疫檢查點抑制劑對部分婦科腫瘤具有一定療效

文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

2021年8月29日，由中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織編寫的《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》（以下簡稱“指南”）在線上隆重發(fā)布。

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中國工程院院士、中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會前任主委、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院馬丁教授說，近年來，國內外關于腫瘤診治的進展日新月異，婦科腫瘤診療同樣面臨著新的挑戰(zhàn)和突破，指南納入了近年來國內外原創(chuàng)藥物、原創(chuàng)研究并將新技術新藥物與經(jīng)典藥物相關聯(lián)，針對不同婦科腫瘤患者個體化精準化地制定了不同的診療方案，只有全面提高婦科腫瘤診治效果才能真正造?；颊?。

中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會現(xiàn)任主任委員、浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院謝幸教授說，為了幫助大家更好地思考和解決臨床實踐中可能遇到的問題，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會近年來組織編寫了多部指南或共識，旨在指導將更多優(yōu)化的治療方案應用于臨床，為婦科腫瘤患者治療提供更多選擇，為臨床醫(yī)生提供更加細化更具指導性和更具操作性的參考。

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孔北華教授介紹，子宮內膜癌PD-1/PD-L1的表達比例較高，其中子宮內膜樣腺癌表達率為40%～80%，漿液性癌為10%～68%，透明細胞癌為23%～69%；同時，子宮內膜癌也是MSI-H和/或dMMR發(fā)生率較高的腫瘤，可達31.37%，TMB-H者占11.2%；晚期/復發(fā)子宮內膜癌是ICI治療獲益較多的婦科腫瘤瘤種。在PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療方面，目前ICI應用于晚期/復發(fā)子宮內膜癌的證據(jù)主要來自于帕博利珠單抗的KEYNOTE系列臨床試驗，其中MSI-H/dMMR患者客觀緩解率（ORR）為53.0%～57.1%，TMB-H患者ORR為46.7%，而PD-L1表達陽性患者ORR為13%。其他PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR患者的臨床獲益顯著優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）患者，對 PD-L1的表達進行檢測及亞組分析，未提示治療反應率與PD-L1表達有明確的相關性。

孔北華教授主持學術講座

免疫檢查點抑制劑簡介

孔北華教授說，婦科惡性腫瘤是危害女性健康的重大疾病，目前在婦科惡性腫瘤領域ICI主要用于晚期或復發(fā)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌和GTN化療失敗后的補救治療。

孔北華教授說，隨著ICI臨床應用越來越多，ICI導致的免疫治療相關的不良反應(irAE)逐漸開始引起人們的重視，irAE的處理已成為目前亟待解決的重要臨床問題。歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國腫瘤免疫治療學會（SITC）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）等相繼發(fā)布irAE臨床防治指南。

孔北華教授介紹了免疫檢查點抑制劑的發(fā)展歷程。腫瘤免疫治療歷經(jīng)4代發(fā)展，2013年位列重大科學突破榜首。1987年，Golstein發(fā)現(xiàn)了細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4），1992 年，Honjo 等發(fā)現(xiàn)程序性死亡蛋白-1（PD-1），并在后續(xù)研究中于1998年證實PD-1是免疫應答的負性調節(jié)因子，1995年，Allison在小鼠中證實抗CTLA-4抗體促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑，以表彰他們在癌癥免疫治療方面所作出的貢獻。

孔北華教授重點介紹了T細胞激活雙信號學說。2006年，Korman等首次正式提出免疫檢查點的概念，T細胞表面具有識別抗原信號的T細胞受體和接受調控T細胞活化所需的共刺激分子，較早發(fā)現(xiàn)的共刺激分子如CD28分子和4-1BB分子等為T細胞活化提供了第二信號，使T細胞活化、增殖、分化為效應T細胞，而較晚發(fā)現(xiàn)的共刺激分子如CTLA-4和PD-1只在活化后的T細胞表達，與配體結合后阻斷活化T細胞的增殖、分化，是機體免疫應答和免疫耐受的重要“剎車”分子，這類發(fā)揮負性調節(jié)的共刺激分子被稱為免疫檢查點分子。在腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞表達相應配體導致T細胞失能，使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除?？笴TLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）的靶向藥物通過解除腫瘤細胞對T細胞功能的抑制而發(fā)揮抗腫瘤效應。免疫檢查點分子包括常見的 CTLA-4、PD-1、PDL1以及其他潛在的尚未應用于臨床的新型免疫檢查點分子。

盾構法隧道掘進的過程是地層損失發(fā)生并對周圍環(huán)境產生影響的過程，該過程引起土層變形的原因是多方面的，如按照擾動原因進行相應的分析是非常困難及復雜的，因而，根據(jù)已有施工經(jīng)驗的總結和反饋分析，本次計算采用0.5%地層損失率計算出綜合地層損失。

孔北華教授指出，尋找生物標志物目的是判斷腫瘤生物學行為和選擇精準的治療手段，有效的生物標志物可篩選出從ICI治療中獲益的人群，監(jiān)測其療效和預后，但生物標志物并非對所有的腫瘤都有效。臨床常用的一類生物標志物是PD-L1表達，PD-L1是PD-1/PD-L1抗體的直接作用靶點，PD-1/PD-L1抗體的療效與PD-L1表達水平密切相關，但由于腫瘤異質性和不同平臺間檢測方法的差異，PD-L1并非是預測ICI療效的理想生物標志物。

此外，通過全外顯子測序可獲得腫瘤基因組中體細胞突變的數(shù)量即腫瘤突變負荷（TMB），理論上腫瘤體細胞突變的數(shù)量與免疫療效呈正相關，TMB越高其表達腫瘤新生抗原的可能性越大，治療效果越好。但引起免疫應答攻擊的腫瘤新生抗原可能只是小部分基因突變產生，且TMB臨界值尚不明確，因此其作為預測免疫療效的標志物尚存在較大爭議。在子宮內膜癌分子分型中POLE超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）中TMB較高，是ICI潛在獲益人群。錯配修復缺陷（dMMR）可致MSI使腫瘤更易發(fā)生體細胞突變，因此MMR狀態(tài)可用于預測PD-1/PD-L1抑制劑的療效。在免疫治療療效評估方面，2017年，實體瘤臨床療效評價標準（RECIST）工作組正式公布實體瘤免疫治療療效評價標準（iRECIST），該標準提出了全新的療效評價專業(yè)術語，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展，非典型反應包括了混合緩解、假進展、超進展等。

ICI臨床應用

孔北華教授首先介紹了指南的制定背景。腫瘤免疫治療是繼手術、化療和放射治療后的第4種腫瘤治療模式，腫瘤免疫機制復雜，長期以來對其認識不足，腫瘤免疫治療療效不佳。自2011年伊匹木單抗在美國獲批上市以來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進展，特別是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中取得了顯著臨床療效。當前，婦科惡性腫瘤已成為危害女性健康的重大疾病，規(guī)范性治療對維持患者長期生存至關重要。婦科腫瘤領域的臨床研究表明，ICI應用于晚期或復發(fā)患者具有一定療效，國際上已有ICI獲批用于婦科腫瘤的治療。近年來，ICI在我國婦科腫瘤臨床治療中已有廣泛應用，但缺乏臨床規(guī)范，為此中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會組織專家依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，結合中國國情和臨床應用經(jīng)驗形成了《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》。

圖像中每個像素點都會被周圍多數(shù)種子點對應搜索到，計算像素點到種子點之間的距離，取其最短的距離值作為該聚類的中心；

中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會候任主委、山東大學齊魯醫(yī)院孔北華教授代表《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》編寫組，從免疫檢查點抑制劑簡介、免疫治療的療效評估、臨床應用、免疫相關不良反應及處理、免疫檢查點抑制劑應用注意事項等方面介紹了指南的框架和要點。孔北華教授強調，免疫檢查點抑制劑對部分婦科惡性腫瘤顯示出具有一定的臨床療效，目前主要用于晚期和復發(fā)性癌經(jīng)過常規(guī)治療失敗的患者，應用免疫檢查點抑制劑篩選治療優(yōu)勢人群至關重要。

孔北華教授繼續(xù)介紹道，多項研究證實PD-L1在GTN組織中廣泛表達，因此PD-1/PD-L1抑制劑可能是治療耐藥GTN的選擇之一，但目前的療效報道多數(shù)來自于個案報道，基于已有的研究結果，指南推薦對耐藥或復發(fā)的GTN，可以選擇單藥使用PD-1/PD-L1抑制劑或聯(lián)合治療。此外，借鑒皮膚黑色素瘤ICI治療經(jīng)驗，指南推薦帕博利珠單抗和/或伊匹木單抗可用于晚期或復發(fā)外陰黑色素瘤和晚期或復發(fā)陰道及子宮頸黑色素瘤的治療；推薦帕博利珠單抗用于治療PD-L1表達陽性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期或復發(fā)外陰癌患者；推薦納武利尤單抗用于治療晚期或復發(fā)外陰或陰道癌患者。

孔北華教授介紹說，子宮頸癌患者的MSI-H比例較低，約為2.62%，但TMB-H者占比為14.9%，PD-L1表達率較高，可達34.4%～96%，提示PD-1抑制劑有可能用于晚期/復發(fā)子宮頸癌治療。在KEYNOTE系列研究中納入的晚期/復發(fā)子宮頸癌患者的PD-1抑制劑單藥治療數(shù)據(jù)顯示，PD-L1表達陽性者對帕博利珠單抗治療的ORR為14.6%～17%，另有數(shù)項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果表明，納武利尤單抗在晚期/復發(fā)子宮頸癌的治療中也有一定療效，ORR為4.0%～26.3%。對PD-L1的表達進行檢測及亞組分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達陽性者對PD-L抑制劑反應性較好。由于ICI單藥治療晚期/復發(fā)子宮頸癌的臨床獲益并不滿意，一些聯(lián)合化療、放療、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、小分子TKI和免疫治療的臨床試驗正在進行中。

孔北華教授介紹，一般認為卵巢癌在婦科腫瘤免疫治療中療效最差，大多數(shù)卵巢癌為漿液性上皮性卵巢癌，MSI-H者很少，有報道僅占1.37%，TMB-H者僅占1.47%，PD-L1表達者占10%～30%。目前卵巢癌的臨床試驗多數(shù)處于Ⅰ～Ⅱ期，對于晚期/復發(fā)卵巢癌患者PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療總體反應率不高，NINJA研究和JAVELIN Ovarian 200研究提示，與化療相比，單獨應用ICI并未改善患者預后。此外基于多項研究，對卵巢癌患者目前尚不足以推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的臨床應用。

隨著油田企業(yè)業(yè)務的開展，檔案資料的內容也逐漸增加，給檔案管理工作帶來了更高的難度。此外，對于油田企業(yè)的檔案來說，不僅僅需要做好保存工作，而且要挖掘檔案的潛在價值，為當前工作更高質量、更高效率地開展提供必要的借鑒。而這些工作的開展，都離不開一套完善的檔案信息化管理制度。由于油田企業(yè)對于檔案管理工作重視不足，配套的信息化管理制度也沒有建立起來。有些企業(yè)即便是有檔案信息化數(shù)據(jù)運行管理制度，在實際工作中沒有嚴格執(zhí)行，管理制度形同虛設，檔案管理人員工作中存在較大的隨意性。

子宮內膜癌聯(lián)合治療主要包括聯(lián)合化療、聯(lián)合其他免疫治療、聯(lián)合靶向治療等，旨在發(fā)揮不同機制的協(xié)同作用，提高療效。聯(lián)合化療的協(xié)同機制可能是由于化療可提高腫瘤的抗原呈遞和免疫原性、誘導腫瘤細胞PD-L1表達，腫瘤微環(huán)境中的效應T細胞通過減弱基底層細胞介導的化療抵抗從而增強化療效果等。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療可使部分患者病情緩解，改善預后，但仍有較多患者呈現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥?？寡苌伤幬锟赡孓D血管內皮生長因子導致的免疫抑制效應，促進T細胞和其他免疫效應分子活化；ICI可通過激活效應T細胞，促進腫瘤血管正?；?，從而增強效應T細胞的浸潤和殺傷功能。

免疫治療不良事件及處理

指南采用以下推薦級別，1類推薦，基于高級別臨床研究證據(jù)，專家意見高度一致；2A類推薦，基于低級別臨床研究證據(jù)，專家意見高度一致或基于高級別臨床研究證據(jù)，專家意見基本一致；2B類推薦，基于低級別臨床研究證據(jù)，專家意見基本一致；3類推薦，不論基于何種級別臨床研究證據(jù)，專家意見明顯分歧。指南中無特殊說明者推薦級別均為2A類。

孔北華教授介紹，irAE的發(fā)生機制和特點是，ICI調節(jié)T細胞活性所導致的免疫激活，在攻擊腫瘤細胞的同時也對正常細胞造成損傷，引起irAE從而出現(xiàn)相應器官的自身免疫樣炎癥反應。irAE可在治療中的任意時間發(fā)生，也可在治療結束后數(shù)月才發(fā)生，若ICI聯(lián)合治療則irAE發(fā)生風險增加且發(fā)生時間常提前。irAE與藥物種類、腫瘤類型、疾病狀態(tài)有關，CTLA-4抑制劑irAE的發(fā)生率和嚴重程度均高于PD-1/PD-L1抑制劑，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的irAE發(fā)生率基本相同。irAE從無癥狀到嚴重或危及生命分為G1～G5共5個級別，在婦科腫瘤臨床研究中ICI常見的irAE多表現(xiàn)為甲狀腺功能異常、腹瀉等，嚴重的irAE發(fā)生率較低。

孔北華教授介紹了irAE的處理原則，強調基線評估、仔細篩查、定期監(jiān)測是基礎，早期識別和及時干預是關鍵。

基線評估是指在開始治療前對患者基線情況進行全面評估，一方面排查有無ICI治療禁忌，另一方面通過了解基線情況有助于后期判斷是否發(fā)生了irAE。此外，還應充分告知患者及其家屬ICI治療的潛在風險和不良反應，進行irAE宣教，當出現(xiàn)相關癥狀或體征時患者應及時向醫(yī)生報告并及時就診，防止irAE進一步惡化。因糖皮質激素的使用是否影響ICI療效仍不明確，指南不推薦在ICI治療前預防性使用糖皮質激素。在ICI治療過程中監(jiān)測irAE與評價療效同樣重要，特別是聯(lián)合治療時推薦酌情增加監(jiān)測頻次。irAE的監(jiān)測包括ICI治療期間的監(jiān)測和治療結束后的隨訪，由于部分irAE出現(xiàn)時間較晚，可能發(fā)生在治療完成后，因此應重視ICI治療后的隨訪。指南推薦irAE相關檢查項目的隨訪需持續(xù)至ICI治療結束后1年，irAE相關癥狀的監(jiān)測需持續(xù)至ICI治療結束后2年。

從表8我們看出，通過嘗試多種工具變量的引入，表8的回歸結果的顯著性與前文的回歸基本一致，說明前文的回歸結果是可信的，特別是針對教育基本公共服務均等化和醫(yī)療衛(wèi)生基本公共服務均等化兩個模型。

孔北華教授強調，ICI治療過程中應注意早期識別irAE并按照分級原則進行處理，糖皮質激素是大多數(shù)嚴重irAE治療的主要藥物。G1～G2一般以對癥處理為主，局部外用或口服糖皮質激素，但心、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)的irAE來勢兇險，首選高劑量靜脈滴注糖皮質激素。G3～G4常需要住院治療，以口服或靜脈使用全身糖皮質激素治療為主，糖皮質激素使用需及時。為防止irAE反復，糖皮質激素治療應注意遵循足療程使用和逐步減量的原則，irAE恢復后應基于風險獲益比慎重考慮是否再次進行ICI治療。指南介紹了對合并自身免疫性疾病患者，體弱、高齡和人類免疫缺陷病毒感染患者，骨髓和器官移植、長期使用激素者，肝炎患者，妊娠和哺乳期使用ICI治療的注意事項。

孔北華教授最后總結道，ICI治療對部分婦科惡性腫瘤患者顯示出一定臨床效果，目前主要用于晚期或復發(fā)性癌經(jīng)常規(guī)治療失敗的患者。在三大婦科惡性腫瘤中以子宮內膜癌療效較好，其次是子宮頸癌，卵巢癌療效最差，對于復發(fā)耐藥的滋養(yǎng)細胞腫瘤應用ICI治療，部分患者可取得顯著效果，應用ICI獲得療效者可有較長的有效期，但應用ICI治療篩選治療優(yōu)勢人群至關重要。目前ICI單藥治療婦科腫瘤臨床效果有限，其與化療、抗血管生成治療等聯(lián)合有望提高療效。臨床應用中需嚴格掌握適應證，排除禁忌證，考慮指南推薦級別。ICI在使患者獲益的同時也伴有irAE的發(fā)生，可累及全身組織和器官，大多數(shù)不良事件可控，因此，應加強治療前基線檢查評估，提前預防不良事件的發(fā)生，做到早期診斷、全程監(jiān)測、恰當處理。