從中日企業(yè)漢方專利對比看中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展

文 巍 陳 攀 石歡歡

（1.重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司 重慶 401120；2.重慶希爾安藥業(yè)有限公司 重慶 401120）

日本津村株式會社是全世界最大的漢方制藥企業(yè)，核心業(yè)務(wù)是制造和銷售醫(yī)療用漢方制劑，2020年其銷售額約為1 232.48億日元（72億人民幣），其使用的中藥材達119種，其中80%以上來自于中國進口[1]。

2018年，中國平安與日本龍頭藥企津村共同設(shè)立“平安津村有限公司”，維持原材料進口優(yōu)勢以及進入中國市場。

本文將對比津村與其他中國企業(yè)在華的專利數(shù)量、類別和質(zhì)量，為國內(nèi)中藥企業(yè)在專利布局上提供一些思路。

一、津村在華醫(yī)療方面專利的歸納

津村在華醫(yī)療專利主要包括醫(yī)療用漢方制劑及與浴用劑為主的家庭用品兩部分。其中醫(yī)療用漢方制劑主要包括以下5個方面：中藥材的種植栽培、中藥材提取及合成化合物、成分的測定評價方法、中藥制劑、中藥材的保存。而這也是與津村的研發(fā)方針相符。

（一）中藥材的種植栽培

CN103153039A公開了一種人參的栽培方法，通過利用包含自由砂、礫石和小石組成的一種以上顆粒的栽培床，并且使人參苗的根圍至少一部分與非循環(huán)的流水經(jīng)常接觸來栽培人參，可以防止人參特有的連作障礙，而且可以減少栽培所花費的工夫、縮短栽培期間。CN106413380A記載如何解決人參栽培上所存在的病蟲害多、連作障礙、遮陽除草耗費精力從而導(dǎo)致難以增產(chǎn)的問題，通過室內(nèi)栽培技術(shù)的改進實現(xiàn)效率良好地栽培人參，最終實現(xiàn)了增產(chǎn)。CN101080989A通過對豬苓與植物病原性低的蜜環(huán)菌共生，可使該菌在短期內(nèi)效率良好地增殖。CN105379554A針對豬苓菌與蜜環(huán)菌的共生工序進行了潛心研究，大幅度提高共生率，而且可以通過在冬季使其共生而縮短栽培時間。CN104284578A通過在將鋸屑作為基材的菌床中添加銨鹽，防止茯苓在膨大化時混入鋸屑，從而實現(xiàn)在不混入鋸屑情況下短時間內(nèi)效率良好地生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)茯苓。

可以看到津村主要針對特定中藥材在栽培種植中所遇到的實際問題進行研究，從而開發(fā)出能夠高效培育高品質(zhì)中藥材的方法。

（二）中藥材提取及合成化合物

CN1147766A提供了幾種治療感染的化合物，包括烏頭塊莖提取的烏頭生物堿以及姜屬藥用植物提取的姜醇。CN1088929A提供了狼毒中提取的新化合物－斯特萊拉馬克啉A和B。CN107827898A公開了有效率的合成小檗堿型生物堿類的方法。CN103249714A、CN103360430A是基于現(xiàn)有技術(shù)以山椒浸膏作為原料通過硅膠及ODS柱色譜法來離析、純化山椒醇類、山椒素類，收率和E/Z選擇性均低，實用性低得缺陷，分別提供了制造山椒素類、山椒醇類的新方法。CN110092786A提供了有效制造吳茱萸堿的方法。CN108239127A提供能夠簡便且高收率地制造高純度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。

可以看到，津村以黃連、烏頭、狼毒等這些已知中藥材為出發(fā)點，尋找和研究其中具有藥理作用的單體（化合物），并繼續(xù)研發(fā)除了直接從藥材中提取分離的方法外，更加高效合成這些藥理活性成分、適于工業(yè)化的方法，最終將這些活性成分用于新藥物開發(fā)、以及回歸到對生藥、中藥處方的品質(zhì)管理上，形成良性循環(huán)。

（三）測定評價方法

CN103237899A利用大建中湯對產(chǎn)生血清素的細胞具有促進血清素釋放的作用，通過測定釋放的血清素的量，能夠測定大建中湯的藥理活性值。CN101402999A利用桃屬植物的葉綠體核糖體基因rp116的內(nèi)含子區(qū)域存在種特異的多型性鑒別桃屬植物的種，明確地區(qū)別杏仁、桃仁基原植物與其近緣種，解決杏仁和桃仁的漢方制劑存在質(zhì)量的安全性問題。CN1965233A使用3D-HPLC的指紋圖譜數(shù)據(jù)并進行數(shù)理解析，由此能夠用馬氏距離這一個數(shù)值對應(yīng)當(dāng)評價的多成分藥劑的品質(zhì)、安全性、功效等進行評價。CN101772579A利用在鉤藤屬植物的核糖體DNA的ITS區(qū)域堿基序列上存在種特異的多態(tài)鑒別鉤藤屬植物的種，提供高精度判別鉤藤屬植物的種的方法，解決作為釣藤鉤的中藥制劑，其品質(zhì)穩(wěn)定性的問題。CN101765771A利用微波照射促進農(nóng)藥分解生成二硫化碳，以二硫化碳換算殘留值對農(nóng)藥殘留值進行定量，能夠極大地簡化至今為止繁雜的二硫代氨基甲酸鹽類農(nóng)藥的分析。進行間接加熱，從而促進農(nóng)藥分解，同時使分解生成的二硫化碳在有機溶劑中提取分配，用氣相色譜等對其進行測定，由此CN105324490A通過添加甲基丙烯酸酯系合成吸附劑，有效地降低被測試樣中的抗菌性物質(zhì)的影響、可高精度地檢測對象微生物。CN101522888A通過添加酸（活）性白土特別進一步添加活性炭，能夠吸附并減少抗菌性物質(zhì)，減弱抗菌性，從而在中藥制劑、生藥等具有抗菌作用的食品藥物的微生物限度檢查法中準(zhǔn)確增殖目的菌，實現(xiàn)準(zhǔn)確的微生物檢測。CN102066930A、CN101945663A、CN101981443A、CN101688233A均是關(guān)于抑肝散的生物測定方法，分別利用抑肝散具有與谷氨酸受體的結(jié)合活性、與5HT1A受體的結(jié)合活性，抑制谷氨酸所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)培養(yǎng)細胞死亡的活性、以及改善星形膠質(zhì)細胞因硫胺素缺乏導(dǎo)致谷氨酸和中性紅攝取降低的活性，從而建立抑肝散，或柴胡、川芎、當(dāng)歸、甘草或者含有這些生藥的待測試樣的生物測定方法，保證抑肝散的更高品質(zhì)的、利用試管內(nèi)試驗的生物測定體系。CN111378777A和CN108977559A針對各種生藥，設(shè)計了能夠從加工處理后的待測植物中穩(wěn)定地獲取堿基序列信息，能夠準(zhǔn)確地鑒定加工處理后的候選生藥的待測植物是否為基原植物，并鑒別該候選生藥為目標(biāo)生藥。

通過以上專利可以看到，津村在建立中藥相關(guān)測定評價方法方面具有極廣的視野和成果，其涵蓋了漢藥方藥效的測定、生藥種屬的鑒別、農(nóng)藥殘留的鑒定和微生物的測定、加工藥與其基原植物的鑒定，通過建立科學(xué)的評價體系，保證了漢方的成藥品質(zhì)和穩(wěn)定。

其中，尤其是對于漢方藥效的測定是中藥的薄弱環(huán)節(jié)，也是制約中藥推廣的瓶頸。漢方藥是將生藥共混而成的藥物，其活性成分并非完全確定。另外，其不是利用單一的活性成分而發(fā)揮效果是利用多個成分來復(fù)合作用，因此，為了保證其品質(zhì)和藥效，需要能夠以制劑整體的形式進行評價的測定方法。而目前的測定方法中，有測定個別的成分后對它們進行綜合性評價的方法和采用生物材料來評價生理活性的生物測定。而津村通過建立如大建中湯、抑肝散等的藥效測定體系，推動漢方療效評價實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的進程，使?jié)h方能夠被更多國家、更多民眾所認可。

（四）中藥制劑

CN1137238A提出可將瓊脂作為口服藥劑形式的持續(xù)釋放藥物制劑的添加劑，可以用傳統(tǒng)方法生產(chǎn)持續(xù)釋放的藥物制劑。CN1668320A通過在中藥提取物粉末中混合纖維素乙醇酸和碳酸氫鈉，得到崩解性和溶出度提高的片劑組合物。該技術(shù)適用于從普通中藥處方煎出液濃縮和干燥而得到的中藥提取物粉末，在此基礎(chǔ)上，CN101478979A將中藥提取物粉末與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉配合，進一步改善了崩解性和溶出度，并降低碳酸氫鈉的配合量。

津村在中藥成藥方面，通過發(fā)現(xiàn)、改善中藥的新輔料和輔料配方，來不斷改善緩釋、崩解、溶出等制劑性能來提高中藥制劑的品質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量。

（五）中藥材的保存

CN1868272A通過在收納體內(nèi)的深部配制溫度傳感器，檢測顳部溫度，從而施加充分必要的冷卻負荷，解決中藥材被裝入布袋紙箱等收納體后，當(dāng)進行低溫殺蟲處理時收納體深處部位的溫度難以被檢測，因此不得不延長低溫時間造成效率低下的問題，以及因結(jié)霜產(chǎn)生質(zhì)量劣化的問題。CN101657113A通過二氧化碳控制減壓－加壓－復(fù)壓過程同時調(diào)節(jié)壓力時間和溫度來對生藥、農(nóng)產(chǎn)品和食品等獲得更高的殺蟲率。

在中藥材的生產(chǎn)流通中，倉儲時所遇到的蟲害侵害是最常見、卻難以妥善解決的問題，而津村針對此實際問題，在生產(chǎn)實踐中也總結(jié)、創(chuàng)造出相應(yīng)的方法和裝置予以解決，這方面的專利具有較強的實用價值。

另外，津村還涉及少量裝置類專利，如CN113003241A提供一種能夠應(yīng)對各種生藥等固體物質(zhì)并能從收納容器進行固體物質(zhì)的順暢地排出的物質(zhì)排出裝置。

二、我國典型中藥企業(yè)康美藥業(yè)簡介及專利情況

康美藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“康美藥業(yè)”）成立于1997年，在2017年醫(yī)藥經(jīng)濟報的中國制藥百強榜中排名第8位，中藥企業(yè)第4位。是全國最大的中藥飲片銷售廠家，其近期推出的互聯(lián)網(wǎng)+智慧藥房在全國各地發(fā)展迅猛。

筆者在知識產(chǎn)權(quán)大數(shù)據(jù)檢索和分析系統(tǒng)共檢索到康美藥業(yè)242件公開專利（數(shù)據(jù)截至2021年6月），發(fā)明244件，實用新型84件，外觀設(shè)計128件，其中實用新型均是關(guān)于藥品生產(chǎn)過程中涉及到的設(shè)備裝置，如傳送裝置、切料裝置、壓榨裝置等，外觀設(shè)計是關(guān)于產(chǎn)品的包裝盒、包裝袋。本文主要討論發(fā)明專利的情況，康美藥業(yè)的專利主要分為以下幾方面：

（一）中藥方劑和中藥炮制制法

在中藥方劑和炮制方面上有16個專利。中藥方劑是治法的體現(xiàn)，是根據(jù)配伍原則，經(jīng)過長期的醫(yī)療實踐，以若干藥物配合，經(jīng)過煎煮等制法炮制而成的藥方。中醫(yī)幾千年來，比如《內(nèi)經(jīng)》《神龍本草經(jīng)》《千金要方》等中醫(yī)巨著都主要以藥物配伍和炮制方法作為精華流傳于世，而我國中醫(yī)藥人在現(xiàn)代專利制度下申請的專利多是延續(xù)了這種方式，絕大多數(shù)都以中藥方劑，即多種生藥之間的配伍所組成的藥方，以及對各配伍生藥組合的炮制方法作為技術(shù)特征來描述中藥產(chǎn)品?？得浪帢I(yè)的專利七成以上也是采用這種傳統(tǒng)方式。

從專利保護的角度考慮，采用方劑和制法的方式來保護某項技術(shù)有以下幾點缺陷：1.在臨床實踐中，往往是由醫(yī)生根據(jù)病人病情開出個性化藥方，告知病人煎煮方法由病人自行完成。專利法第十一條中規(guī)定“發(fā)明和實用新型專利權(quán)被授予后，除本法另有規(guī)定的以外，任何單位或者個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，都不得實施其專利，即不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、許諾銷售、銷售、進口其專利產(chǎn)品，或者使用其專利方法以及使用、許諾銷售、銷售、進口依照該專利方法直接獲得的產(chǎn)品?！贝朔N情況下，醫(yī)生、病人被確定為侵權(quán)是非常困難的，同時也難以獲得較高的經(jīng)濟利益。2.對于成品的中藥產(chǎn)品，其原始生藥組合、炮制方法，僅從市場上流通的成藥來看已不可考，而想要取得藥物配伍方式、制備的步驟等侵權(quán)證據(jù)，難度極大。因此，若常規(guī)采用方劑和制法專利想達到保護某項技術(shù)的目的并不容易實現(xiàn)，除非可通過標(biāo)準(zhǔn)+專利的方式另辟蹊徑。

（二）檢測和質(zhì)量控制

CN102114083A、CN103308624A分別提供了將何首烏、冬蟲夏草的指紋圖譜與指定物的含量測定相結(jié)合，控制藥材的質(zhì)量，有助于標(biāo)準(zhǔn)化種植。CN103499553A提供了近紅外光譜鑒別冬蟲夏草的方法，可以鑒別出摻假、摻雜和以假亂真的冬蟲夏草，從藥材源頭控制產(chǎn)品品質(zhì)。CN102961499A提供了利用龍葵總堿、龍葵水溶性多糖、花色素苷含量來對中藥龍葵果炮制品的毒性、有效成分等方面的產(chǎn)品品質(zhì)進行控制。CN105767345A提供了利用瑪咖多糖的含量以及小于6000道爾頓的功效瑪咖蛋白來對瑪咖速溶茶的品質(zhì)進行控制。CN103099788A通過限定中藥飲片中各類型藥材的粒度范圍來對中藥煮散顆粒的有效成分提取率，從而提高藥效。CN103566016A通過限定飲片粒度、細菌數(shù)、霉菌或酵母菌來對熟地超微粉飲片，以及主成分毛蕊花糖苷溶出率和浸出物得率來控制熟地超微粉飲片的品質(zhì)。CN103940811A針對目前硫熏在中藥材和食品加工的普遍現(xiàn)象，提供了一種快速鑒別硫熏的檢測試紙來確定二氧化硫殘留含量。CN107941929A提供了樣品處理方法結(jié)合氣相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜MRM監(jiān)測模式來檢測西洋參、人參中的22種農(nóng)藥組分。CN108072629A提供了一種中藥在線檢測設(shè)備，通過采集中藥飲片樣品的近紅外光譜信息，然后將信息發(fā)送給處理器，處理器計算出指標(biāo)成分含量，有助于在線把控中藥飲片的炮制質(zhì)量。CN103345720A通過將樣品的輸入?yún)?shù)如：形態(tài)學(xué)指標(biāo)、異形片含量、雜質(zhì)含量、顯微鑒別等多樣指標(biāo)與存儲的標(biāo)準(zhǔn)品參數(shù)進行比對，以鑒定所述中藥材飲片的等級。CN109596735A、CN109596736A等一系列中藥材不同染色劑的檢測方法。CN111575273A提供一種中藥貝母DNA提取試劑及提取方法，CN110403967A提供了增加人參皂苷Rg3、Rh2含量的人參加工方法及得到的加工人參和應(yīng)用。CN112051351A公開了一種黑順片的薄層色譜鑒別方法，CN110006894A等提供了海風(fēng)藤和山、石南藤的區(qū)分方法。

康美藥業(yè)并沒有止步于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的經(jīng)驗，而是在不斷地探索現(xiàn)代中醫(yī)藥領(lǐng)域如何進行藥材的鑒定、產(chǎn)品品質(zhì)的檢測和控制，從生藥的鑒定和等級評價、成藥的質(zhì)量控制指標(biāo)（如有效成分含量、粒徑）、農(nóng)藥殘留等方面進行了研究并取得了科研成果。而中藥產(chǎn)品品質(zhì)檢測和控制是實現(xiàn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

（三）劑型

CN105343397A提供了一種檳榔巴布劑，檳榔堿含量高，產(chǎn)品的賦型、粘附性良好，增強了檳榔的驅(qū)蟲、抗抑郁、與提神等作用。CN101987093A提供了一種凝膠骨架緩釋片，能持久、緩慢地釋放藥物，CN103340841A通過將中藥活性成分與輔料、0.1～0.2μm厚度的薄膜復(fù)合，減少中藥的起效時間，提高中藥的生物利用度，改善中藥的口感，并減弱中藥對胃腸的刺激。

康美藥業(yè)在開發(fā)新劑型方面也展開了研究，比如針對檳榔堿對口腔的損害問題提出了檳榔巴布劑（凝膠膏劑）?？得浪帢I(yè)通過將中藥或其成分與不同輔料進行配合來開發(fā)不同劑型的藥物，拓展了使用人群和場景。

（四）管理方法

康美藥業(yè)的專利中還包括一種類型，是關(guān)于中醫(yī)藥管理。如物流管理：CN107909312A關(guān)于藥品物流簽收及用藥指導(dǎo)的方法及裝置，CN108197858A關(guān)于物料調(diào)撥方法、設(shè)備及計算機可讀存儲介質(zhì)，CN107944806A關(guān)于物流信息更新方法、裝置及計算機可讀存儲介質(zhì)等。數(shù)據(jù)管理：CN104599139A數(shù)據(jù)溯源交互系統(tǒng)，CN104537087A中藥材種植溯源系統(tǒng)數(shù)據(jù)處理方法及中藥材種植溯源系統(tǒng)，CN106650225A基于FP增長算法模型的中藥配方數(shù)據(jù)挖掘方法及系統(tǒng)，CN106570122A藥材資源地圖的生成方法及裝置等。價格管理：CN104809617A中藥材價格數(shù)據(jù)的檢測方法及系統(tǒng)，CN104751346A中藥材價格指數(shù)生成方法和系統(tǒng)等。藥方管理：CN107731270A自動審核藥方準(zhǔn)確性的方法及裝置，CN107731271A自動匹配藥師的藥方分配方法及裝置，CN107919161A藥方審定的方法等。銷售管理：CN107886285A供銷管理方法，CN106169027A處方訂單處理方法及裝置，CN108197686A物品條形碼解析方法等。人員管理：CN106169119A員工工作量顯示方法及裝置等?？得浪帢I(yè)將其研究拓展到了產(chǎn)業(yè)鏈的不同環(huán)節(jié)，尤其是終端，不僅涉及生產(chǎn)環(huán)節(jié)，還涉及到藥品的物流、市場推廣、銷售、臨床實踐、人力資源管理等各個環(huán)節(jié)。

（五）自動化智能化

康美藥業(yè)將自動化智能化技術(shù)引入中藥的生產(chǎn)、銷售、售后等多個環(huán)節(jié)。CN110393666A、CN110399001A等提供了一系列自動化中藥煎煮方法。CN110356604A提供了智能中藥包裝方法。CN109754876A提供了多功能智能藥箱及其控制系統(tǒng)。CN108470402A、CN109147168A等提供了一系列自動售藥機。

三、結(jié)束語

2016年12月25日發(fā)布的《中醫(yī)藥法》，這是中醫(yī)藥發(fā)展史上具有里程碑意義的大事，將產(chǎn)生深遠的國內(nèi)國際影響；《中醫(yī)藥法》第五十條規(guī)定“國家加強中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，根據(jù)中醫(yī)藥特點對需要統(tǒng)一的技術(shù)要求制定標(biāo)準(zhǔn)并及時修訂”[2]?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016～2030年）》提出：“完善中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)體系……健全完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，加強中藥質(zhì)量管理，重點強化中藥炮制、中藥鑒定、中藥制劑、中藥配方顆粒以及道地藥材的標(biāo)準(zhǔn)制定與質(zhì)量管理?！笨梢钥吹綐?biāo)準(zhǔn)化是中醫(yī)藥發(fā)展、適應(yīng)現(xiàn)代化市場環(huán)境的關(guān)鍵[3]。

津村意識到標(biāo)準(zhǔn)化的重要性后，在生藥種植篩選→飲片加工→漢方制劑生產(chǎn)過程中注重科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，并取得了顯著的成果。同時，早在上個世紀(jì)90年代，津村開始在華專利布局，經(jīng)過近三十年的發(fā)展，其專利遍布于中藥材的種植栽培、中藥材提取及合成化合物、成分的測定評價方法、中藥材的保存、中藥制劑等各個方面，而這各個方面都能看到津村致力于中藥標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)精髓。而伴隨著津村與平安的強強聯(lián)合，其必將技術(shù)優(yōu)勢以更大威力發(fā)揮出來，而這不能不說是對我國中藥企業(yè)的威脅。

另一方面，雖然傳統(tǒng)的藥物配伍、炮制方法仍占專利申請的主流，但是也在不斷拓展視野，將探索領(lǐng)域延伸到新劑型的開發(fā)、生藥和成藥的檢測和產(chǎn)品質(zhì)量控制，甚至還將目光投向津村并未涉及的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的管理領(lǐng)域，而且涉及到物流、市場、銷售、人力、臨床實踐等管理的方方面面。這讓我們感受到我國中藥企業(yè)所煥發(fā)的勃勃生機，以及所累積的能量和潛力去應(yīng)對挑戰(zhàn)，去把握中醫(yī)藥振興發(fā)展正在到來的天時、地利、人和的大好時機。