早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后出血的危險因素分析

蘆迅達(dá)，馮志杰，紀(jì)晨光，尹凱歌，劉 麗

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科 ，河北 石家莊 050000)

依據(jù)中國最新惡性腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)，胃癌(gastric carcinoma, GC) 為全國發(fā)病率排名第三位的惡性腫瘤，是一種常見的、嚴(yán)重威脅人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。在我國胃癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且病死率較高。早期胃癌主要是指腫瘤局限在黏膜或黏膜下層，且不管病灶的大小及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌的治療已由外科手術(shù)逐漸被內(nèi)鏡下治療所取代。相對于外科手術(shù)，內(nèi)鏡治療有創(chuàng)傷性小、恢復(fù)更快、住院時間短等優(yōu)點(diǎn)，而其中最具代表性的則為內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection， EMR)。ESD是在EMR的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，使用黏膜切開刀進(jìn)行黏膜切開和黏膜下剝離；相對于EMR，ESD擁有更高的治愈率、更低的復(fù)發(fā)率且不受腫瘤大小的限制，這使得ESD被廣泛應(yīng)用于早期胃癌的治療。然而ESD對內(nèi)鏡醫(yī)師的技術(shù)要求更高，同時需要更長的手術(shù)時間，這增加了ESD的并發(fā)癥風(fēng)險。

術(shù)后出血是ESD常見的并發(fā)癥之一，常表現(xiàn)為黑便和嘔血，由于ESD術(shù)后人工潰瘍的創(chuàng)面常較大，部分出血量大、出血速度快者可出現(xiàn)失血性休克、昏迷，處理不當(dāng)可危及生命。既往研究資料顯示[1-3]，ESD術(shù)后出血發(fā)生率達(dá)1.9%～13.0%。術(shù)后出血多需要內(nèi)鏡下止血，這延長了患者的住院時間、提高了住院費(fèi)用、并影響了患者預(yù)后。術(shù)后出血可進(jìn)一步分為ESD術(shù)后48小時內(nèi)的早期出血和48小時以后的晚期出血[4]，即便是術(shù)后1周后這種出血風(fēng)險依然存在。ESD作為目前治療早期胃癌的首選治療方法之一，術(shù)后出血因其不可預(yù)見性嚴(yán)重影響了患者的術(shù)后恢復(fù)以及治療預(yù)期。本研究通過統(tǒng)計分析早期胃癌ESD術(shù)后出血的危險因素，旨在對早期胃癌患者ESD術(shù)后出血進(jìn)行早期預(yù)測并早期干預(yù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本文為回顧性研究，收集2017年1月至2021年2月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)鏡室行ESD且術(shù)后病理為早期胃癌的患者共計281例，依據(jù)是否出現(xiàn)術(shù)后出血分為對照組及術(shù)后出血組。所有患者均行ESD；符合適應(yīng)證且無禁忌證；已簽署知情同意書；臨床資料完整。

1.2資料收集與評價指標(biāo) 回顧既往史、住院病歷、病理結(jié)果、內(nèi)鏡報告等資料；詳細(xì)記錄患者性別、年齡、術(shù)前是否有抗血小板藥物的服用史、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病、腫瘤部位、內(nèi)鏡下大體分型、組織學(xué)類型、腫瘤直徑、手術(shù)時間、是否合并潰瘍、是否合并脈管浸潤、是否為整塊切除、是否為完全切除、是否出現(xiàn)術(shù)后出血及術(shù)后出血時間等信息。

大體分型依據(jù)巴黎分型[5]。分類如下：(1)0-Ⅰ(隆起型)：明顯的隆起病灶。(2)0-Ⅱ(表面型)：隆起或凹陷不明顯。①0-Ⅱa(表面隆起型)：形成較低的隆起。②0-Ⅱb(表面平坦型)：未超過正常黏膜凸凹的隆起或凹陷。③0-Ⅱc(表面凹陷型)：僅糜爛，黏膜的淺凹陷。(3)0-Ⅲ(凹陷型)：明顯的凹陷病灶。組織學(xué)分型分為早期胃癌、高級別上皮內(nèi)瘤變。腫瘤浸潤深度以腫瘤病灶浸潤的最深度為準(zhǔn)，分為黏膜內(nèi)癌(M)及黏膜下癌(SM)。如果腫瘤已浸潤黏膜下層，則需測量病灶最底部至黏膜肌層下緣的距離，小于500 μm則定義為SM1，大于等于500 μm則為SM2。

1.3定義與術(shù)語 (1)早期胃癌：病灶局限且深度不超過黏膜下層的胃癌，無論有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。(2)術(shù)后出血定義[6]:指內(nèi)鏡治療術(shù)后出血且需要再次行內(nèi)鏡下止血的情況。一般具備以下至少2項者即可診斷：①癥狀：嘔血、黑便、頭暈等癥狀；②內(nèi)鏡治療前后血紅蛋白(HGB)下降 > 20 g/L；③內(nèi)鏡治療前后血壓下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 或心率增加>20 次/min；④胃鏡檢查提示 ESD 術(shù)后潰瘍出血。(3)整塊切除：病灶在內(nèi)鏡下整塊切除，并獲得單塊標(biāo)本。(4)完全切除:水平和垂直切緣均為陰性的整塊切除。(5)治愈性切除:達(dá)到完全切除且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例(%)表示。單因素分析中，所有分類變量運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。多因素分析中采用Logistic回歸分析早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后出血情況 281例早期胃癌患者中共發(fā)生術(shù)后出血16例(5.69%)，出血時間為術(shù)后第1日至術(shù)后第9日。ESD術(shù)后24小時內(nèi)出血8例(50%)，48小時內(nèi)出血10例(62.5%)。其中1例于術(shù)后48小時內(nèi)連續(xù)出血2次，失血性休克1例，均于內(nèi)鏡下止血成功。

2.2兩組一般資料比較 術(shù)后出血組與未出血組在性別、年齡、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 而在是否術(shù)前應(yīng)用抗血小板藥物方面，術(shù)后出血組的應(yīng)用率高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組內(nèi)鏡及病理特征比較 術(shù)后出血組與未出血組在大體分型、病變部位、浸潤深度、組織學(xué)類型、是否脈管浸潤、是否整塊切除、是否完全切除方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而在手術(shù)時間、是否合并潰瘍方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組內(nèi)鏡及病理特征比較[例(%)]

2.4多因素Logstic回歸分析早期胃癌患者術(shù)后出血的危險因素 是否術(shù)前曾有抗血小板藥物服用史、手術(shù)時間≥2小時、是否合并潰瘍的顯著性水平低于0.05，因此將上述變量納入多因素邏輯回歸模型。多因素Logstic回歸分析表明，術(shù)前有抗血小板藥物服用史、手術(shù)時間≥2小時、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的獨(dú)立危險因素，見表3。

表3 早期胃癌患者ESD術(shù)后出血多因素Logstic回歸分析

3 討 論

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。既往認(rèn)為外科手術(shù)是唯一的根治性治療方法，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的提高以及新輔助治療的實(shí)施，早期胃癌的5年生存率可達(dá)95%以上。ESD在治療早期胃癌方面優(yōu)于其他內(nèi)鏡方法，ESD的優(yōu)勢在于更容易獲得完整的標(biāo)本、且不受腫瘤大小的限制。這使我們可以得到更精確的組織學(xué)檢查，并可以防止局部復(fù)發(fā)。然而，這種手術(shù)需要很高的技術(shù)水平和較長的手術(shù)時間，而且比EMR有更多的并發(fā)癥。

出血是ESD術(shù)常見的并發(fā)癥，ESD相關(guān)的出血一般分為術(shù)中出血和術(shù)后出血。ESD術(shù)后48小時內(nèi)出現(xiàn)的出血一般定義為早期術(shù)后出血，ESD術(shù)后48小時后的出血則定義為晚期出血。

術(shù)后潰瘍血管暴露是術(shù)后出血的常見原因，當(dāng)潰瘍底部的血管由于蠕動的物理刺激或化學(xué)刺激(例如膽汁返流)而破裂時，就會發(fā)生術(shù)后延遲性出血[7]。為了預(yù)防遲發(fā)性出血的發(fā)生，在ESD病變切除后發(fā)生的人工潰瘍的基礎(chǔ)上對暴露的血管進(jìn)行預(yù)防性凝血是非常有用的[7]。Takizawa等[8]發(fā)現(xiàn)，在ESD后凝固潰瘍底部暴露的血管，即所謂的ESD后凝血預(yù)防療法，可以降低延遲出血的風(fēng)險。也有研究[9]通過多普勒血流檢測后，發(fā)現(xiàn)在ESD病灶切除后通過電凝潰瘍底部的血管，可以降低延遲性出血的風(fēng)險，并可以避免對沒有血流的血管進(jìn)行不必要的熱凝。本研究中盡管應(yīng)用了預(yù)防性電凝的止血措施，早期胃癌患者ESD術(shù)后出血率仍達(dá)到了5.69%，這代表著仍需要其他措施來預(yù)防術(shù)后出血。

本研究結(jié)果顯示，ESD術(shù)后出血有50%出現(xiàn)在術(shù)后24小時內(nèi)，但在此節(jié)點(diǎn)是否需要對所有行ESD術(shù)的患者實(shí)施術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)查目前仍存在爭議，應(yīng)依據(jù)患者術(shù)后的出血風(fēng)險來評估患者是否需要行內(nèi)鏡檢查[10]。Ono等[11]在一項回顧性分析中，于術(shù)后第2天對所有早期胃癌并行ESD的患者復(fù)查內(nèi)鏡后發(fā)現(xiàn)，人工潰瘍表現(xiàn)為Forrest Ⅰa或Ⅰb的患者后續(xù)遲發(fā)性出血率明顯高于Forrest Ⅱa、Ⅱb或Ⅲ患者。Forrest分級在未來可能也會成為評價出血風(fēng)險的預(yù)測因子之一。

本研究結(jié)果表明，手術(shù)時間的延長會導(dǎo)致術(shù)后出血風(fēng)險增加，此結(jié)論與我國最新指南[12]推薦基本一致, 但由于我院樣本中胃ESD術(shù)操作時間普遍大于1 h，故未選取1 h為研究節(jié)點(diǎn)。有研究顯示，病灶合并潰瘍、瘢痕，常會導(dǎo)致所需手術(shù)時間較長的疑難ESD術(shù)出現(xiàn)[13]，與本研究結(jié)論基本相符。本研究的另一個結(jié)論，術(shù)前曾應(yīng)用抗血小板藥物會增加ESD術(shù)后出血風(fēng)險。由于我院術(shù)前準(zhǔn)備均要求患者在術(shù)前1周停止服用抗血小板藥物，故僅依據(jù)抗血小板藥物服用史進(jìn)行分組分析。目前研究顯示術(shù)前單獨(dú)應(yīng)用小劑量阿司匹林不增加ESD術(shù)后的出血風(fēng)險[14]，本研究中的抗血小板藥物方案均為單獨(dú)服用阿司匹林，未收集到其他抗血小板藥物方案(如：單獨(dú)或聯(lián)用氯吡格雷[15])且沒有將抗凝藥物(如：低分子肝素、利伐沙班、華法林)的應(yīng)用史列入研究指標(biāo)，對此可能還需進(jìn)一步的觀察。由于抗血小板藥物的出血風(fēng)險及使用必要性上存在矛盾，術(shù)前抗凝及抗血小板藥物的使用一直以來都困擾著眾多術(shù)者，日本抗凝指南[16]建議術(shù)前充分評估患者的血栓栓塞風(fēng)險并進(jìn)行個體化的抗凝及抗血小板藥物管理，并建議血栓栓塞的低危患者于術(shù)前3～5 d停用阿司匹林即可，是否可運(yùn)用于ESD患者的術(shù)前抗血小板管理還需進(jìn)一步實(shí)踐驗(yàn)證。

除外上述已提及的研究指標(biāo)，國內(nèi)外亦有研究表明，腫瘤直徑大于30 mm[17-18]、腫瘤位置、合并高血壓等研究指標(biāo)可能影響ESD術(shù)后出血率，故本研究選取了上述指標(biāo)進(jìn)行分析。一般情況下腫瘤直徑越大，需要剝離的病灶面積越大，進(jìn)而所需的手術(shù)時間越長，Kim等[13]的回顧性研究也得出了較大腫瘤直徑會導(dǎo)致所需的手術(shù)時間延長。本研究雖然得出了手術(shù)時間與術(shù)后出血風(fēng)險存在關(guān)系，但沒有得出腫瘤直徑與出血風(fēng)險的結(jié)果。研究結(jié)果[17]顯示，胃下部腫瘤的術(shù)后出血率顯著高于胃中上部。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因一方面是因?yàn)槟懼戳骷拔父]蠕動，另一個可能的原因是胃上部1/3的腫瘤更容易在ESD術(shù)中出現(xiàn)出血，而術(shù)中電凝會降低此部位的術(shù)后出血率，故導(dǎo)致胃下部術(shù)后出血率更高[8]。未得出相應(yīng)結(jié)果的原因可能是因?yàn)楸狙芯恐形赶虏?/3手術(shù)的樣本量相對較少。Ebi等[19]的研究顯示，高血壓是ESD術(shù)后出血的獨(dú)立危險因素。由于本研究并未收錄患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的血壓水平，亦沒有依據(jù)血壓水平對高血壓患者進(jìn)行分級分析，存在誤差的可能性；對于高血壓患者的術(shù)前血壓管理也是影響數(shù)據(jù)結(jié)果的可能原因。

有分析得出，ESD術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)、是否透析也是增加ESD術(shù)后出血風(fēng)險的可能因素，未收錄上述指標(biāo)的原因：透析患者理論上出血風(fēng)險較高可能無法通過術(shù)前評估；本研究中術(shù)者相對固定且操作經(jīng)驗(yàn)豐富。

對于遲發(fā)性出血的處理，最新的專家共識[12]推薦首選內(nèi)鏡下止血，同時靜脈應(yīng)用大劑量PPI類藥物。由于ESD導(dǎo)致人工潰瘍的產(chǎn)生，而較低的pH值不利于潰瘍的愈合且容易溶解血凝塊，推薦ESD術(shù)后常規(guī)應(yīng)用PPI類抑酸藥物，推薦療程為4～8周[6]，并可依據(jù)患者是否合并其他高危因素酌情加量。

本研究局限性有如下幾點(diǎn)：①總樣本量小。我院自2017年起開展ESD術(shù)，2017年前手術(shù)量相對較低。②本研究為單中心回顧性研究，僅收錄我院消化內(nèi)科的患者數(shù)據(jù)，結(jié)果可能存在局限性。③部分研究指標(biāo)未納入研究。

綜上所述，手術(shù)時間長、術(shù)前曾應(yīng)用抗血小板藥物、合并潰瘍是早期胃癌患者ESD術(shù)后出血的獨(dú)立危險因素。對于具有以上危險因素的早期胃癌患者，應(yīng)引起重視以預(yù)防術(shù)后出血的發(fā)生。