氫嗎啡酮與羥考酮在胸腔鏡肺癌根治術后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛臨床療效

魏順民 孫緒德

空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院麻醉科（西安 710038）

隨著我國社會老齡化加劇及環(huán)境狀態(tài)日益變化，癌癥在我國發(fā)病率逐漸升高。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告和中國國家癌癥中心2020 年度報告顯示，肺癌在男性發(fā)病率占據(jù)第一，在女性僅次于乳腺癌占據(jù)第二［1-2］。目前惡性腫瘤均采取綜合治療方式，其中手術治療，特別是電視輔助胸腔鏡（video assisted thoracoscopic surgery，VATS）術式是肺癌治療的一線必要選項［3］。開胸術后，手術創(chuàng)傷、胸膜損傷、神經(jīng)損傷、置管引流等，手術切口機械和炎癥因子刺激，可導致急性疼痛。若圍術期疼痛控制不佳，遷延會造成慢性疼痛［4］。疼痛可致患者不敢咳嗽、呼吸淺快、排痰不暢、肺不張、呼吸衰竭，影響康復，延長住院時間，增加經(jīng)濟負擔，故術后疼痛是影響患者康復的重要因素［5］。術后多模式鎮(zhèn)痛已經(jīng)成為臨床標準與共識，在術中使用椎旁神經(jīng)阻滯（thoracic paravertebral block，TPVB），因其操作簡單方便，特別是床旁超聲引導后，安全性提高，并發(fā)癥較少，可為患者帶來良好鎮(zhèn)痛效果，減少阿片藥物使用［6］，使患者受益明顯。但是單次單點或者多節(jié)段椎旁神經(jīng)阻滯中局部麻醉藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間不長，阻滯效應消退后患者疼痛依然需要臨床處理。所以阿片類藥物患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）維持鎮(zhèn)痛仍然是主要鎮(zhèn)痛方式。因此試驗設計觀察舒芬太尼（Sufentanil，SF）、氫嗎啡酮（Hydromorphone，HM）和羥考酮（Oxycodone，OC）三種藥物用于肺癌VATS 術后PCIA 效果及不良反應發(fā)生，為藥物臨床使用提供參考。氫嗎啡酮和羥考酮均為強阿片類藥物，兩者主要作用于μ 受體，區(qū)別在于氫嗎啡酮同時有δ 受體作用，而羥考酮還有κ 受體作用［7-9］。氫嗎啡酮和羥考酮用于術后PCIA 比較成熟，但未見兩者PCIA 鎮(zhèn)痛效果及不良反應比較研究［10］。且從藥物社會經(jīng)濟學方面，羥考酮較氫嗎啡酮價格昂貴，兩者有比較研究意義。若氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果良好，則可促進康復，減少術后并發(fā)癥，縮短住院時間，減輕患者住院負擔。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院倫理委員會批準，告知患者及家屬并簽署知情同意書。選擇唐都醫(yī)院胸腔外科住院并擇期行胸腔鏡開胸探查術患者，計劃納入病例200 例，分3 組，氫嗎啡酮（HM）組80 例，羥考酮（OC）組60例，舒芬太尼（SF）組60 例。年齡20～80 歲，性別不限，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，術前準備充分。

1.2 麻醉方法患者入室后常規(guī)建立液體通路，麻醉監(jiān)測。常規(guī)麻醉藥物以公斤體重誘導，雙腔氣管導管插管，纖維支氣管鏡定位，呼吸機輔助呼吸，采用靜吸復合麻醉。翻身側臥位后，所有患者均以0.5%羅哌卡因20 mL 在胸椎4/5 間隙行超聲引導一次性椎旁神經(jīng)阻滯。術中維持生命體征平穩(wěn)，無劇烈波動，并監(jiān)測腦電指數(shù)，術中維持在35～55 之間。手術結束前30 min 靜脈給予患者酮咯酸氨丁三醇30 mg，術畢停止麻醉藥物，患者未蘇醒前即接入靜脈鎮(zhèn)痛泵。即刻送入術后恢復室，清醒后以安全指征拔除氣管導管。送返病房，向患者家屬交代相關注意事項。

1.3 分組鎮(zhèn)痛術后均使用統(tǒng)一型號電子鎮(zhèn)痛泵（微電腦電動注藥泵，型號：DDB-I-C，愛普科學儀器），藥物配方為，HM（鹽酸氫嗎啡酮注射液，2 mL：2 mg，宜昌人福藥業(yè)）組：氫嗎啡酮10 mg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL；OC（鹽酸羥考酮注射液，1 mL：10 mg，Rafa Laboratories Limited）組：羥考酮50 mg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL；SF（枸櫞酸舒芬太尼注射液，1 mL：50 μg）組：舒芬太尼150 μg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水到150 mL。其中昂丹司瓊（鹽酸昂丹司瓊注射液，2 mL：4 mg，齊魯制藥）為止吐藥。三組均設定背景劑量為2.5 mL/h，按壓劑量為2 mL/bolus，鎖定時間為15 min。

1.4 觀察指標術后對患者進行隨訪，分時段記錄鎮(zhèn)痛效果及不良反應發(fā)生情況。由麻醉科APS（acute pain service）小組護士采集數(shù)據(jù)。分別于術后3、6、12、24、36、48 h 記錄患者數(shù)字疼痛評分（numerical rating scale，NRS）及不良反應發(fā)生情況。不良反應以患者主訴為依據(jù)，并記錄患者頭暈、困倦嗜睡、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、心悸不適、便秘憋尿等阿片類鎮(zhèn)痛藥物相關常見不良反應等。

1.5 納入排除標準計劃納入擇期行胸腔鏡開胸探查患者180 例，隨機分組后各組60 例?？紤]到前期研究結果顯示氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼要好，且氫嗎啡酮價格較羥考酮要低，為提高患者受益、減輕負擔，故氫嗎啡酮組多納入20 例患者，致使總例數(shù)達200 例?；颊咝g前病理或者術中冰凍確診肺癌者納入試驗。術中冰凍肺良性腫瘤，中轉開胸，重大心血管意外情況，術后鎮(zhèn)痛時間未達48 h 則排除。最終，HM 組納入病例60 例，OC組納入39 例，SF 組納入45 例，見圖1。

圖1 病例納入及剔除Fig.1 Case inclusion and exclusion

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，各組間均數(shù)的比較采用方差分析，組間均數(shù)多重比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，各組間率的比較采用R×C χ2檢驗，組間率多重比較采用χ2分割法檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料情況三組間一般資料比較：年齡及體質量情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 病例年齡及體質量比較Tab.1 Comparison of age and weight

表1 病例年齡及體質量比較Tab.1 Comparison of age and weight

2.2 性別、麻醉分級及病史資料比較見表2，患者性別、麻醉分級以及病史資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 性別、麻醉分級及病史資料比較Tab.2 Comparison of gender，anesthesia grade and medical history例

2.3 術后NRS 評分比較經(jīng)重復測量的方差分析結果顯示：三組藥物在術后NRS 評分方面差異有統(tǒng)計學意義（F=4.218，P＜0.05，P＜0.05）。見圖2 及表3。

表3 術后6 個時刻NRS 評分統(tǒng)計表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

表3 術后6 個時刻NRS 評分統(tǒng)計表Tab.3 NRS score statistical table at six moments

圖2 術后6 個時刻NRS 均值折線圖Fig.2 Line chart of the mean value of NRS at six moments

2.4 三組藥物多重比較結果（1）氫嗎啡酮與舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；（2）羥考酮與舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；（3）氫嗎啡酮與羥考酮鎮(zhèn)痛效果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 NRS 多重比較結果Tab.4 NRS Multiple comparison results

2.5 不良反應情況術后3、6、24、36、48 h 各種不良反應發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后12 h，頭暈不良反應發(fā)生率在三組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。但此時尚不明確哪兩種藥物有差別，需多重比較（卡方分割法α=0.012 5）。結果顯示：HM 與SF 組在術后12 h 頭暈發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010＜0.012 5），見表6。

表5 不良反應發(fā)生發(fā)生率比較Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions 例

表6 術后12 h（T3）頭暈發(fā)生率兩兩比較Tab.6 Pairwise comparison of the incidence of dizziness at T3

3 討論

在加速普及康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的今天，多模式鎮(zhèn)痛在胸心外科術后也廣泛應用。除了非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥作為一大選擇外，椎旁神經(jīng)阻滯技術也快速發(fā)展。隨著床旁超聲引入，超聲引導的TPVB 操作簡單、可視方便，顯著降低穿破胸膜、血氣胸、誤入椎管、損傷神經(jīng)、阻滯不全等相關并發(fā)癥。研究顯示，TPVB 鎮(zhèn)痛效果與作為金標準的胸段硬膜外鎮(zhèn)痛相似［11］，值得臨床應用推廣。目前臨床多采用局部麻醉藥羅哌卡因作為阻滯藥物，但是羅哌卡因的藥理特點決定了其阻滯時間不長，藥物作用消退后，患者疼痛明顯，仍需PCIA 控制疼痛。阿片藥物則為PCIA 臨床使用最多藥物，常見嗎啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、羥考酮、地佐辛、美沙酮等。PCIA 鎮(zhèn)痛為全身性，鎮(zhèn)痛廣泛、無盲區(qū)，血藥濃度穩(wěn)定，患者也可按個體化自控給藥，滿足患者鎮(zhèn)痛要求，促進康復。

阿片類藥物因其鎮(zhèn)痛強效確切，現(xiàn)階段仍是圍手術期急性重度疼痛的首選藥物［12-13］?；颊唛_胸術后多為中重度疼痛［14］，疼痛極為明顯。阿片類藥物使用受到監(jiān)管，雖然鎮(zhèn)痛效果好，但不良反應也會造成擔憂，常見不良反應有頭痛頭暈、惡心嘔吐、呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、瘙癢、便秘等。特別是胃腸道反應是影響患者術后康復進程的主要因素之一［15］。圍術期臨床醫(yī)師會采取諸如加入預防惡心嘔吐藥物，以減輕患者不適感。昂丹司瓊是一種強效、高選擇性的五羥色胺-3 受體拮抗劑，其可通過拮抗中樞及周圍神經(jīng)局部的神經(jīng)元五羥色胺-3受體達到控制惡心嘔吐的目的。本試驗中所有患者止痛泵中均加入8 mg 昂丹司瓊來預防術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）。本試驗隨訪中發(fā)現(xiàn)這種方式是有效的，患者PONV發(fā)生率維持在較低水平。亦推測與胸外科肺手術相對胃腸道干擾有限。

舒芬太尼目前作為術后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛研究較多的鎮(zhèn)痛藥，在此試驗中將其作為經(jīng)典標準組，并選擇氫嗎啡酮和羥考酮作為試驗組研究。依據(jù)阿片類藥物等效轉換劑量文獻分析研究［16］，以HM∶OC∶SF=1 000∶5 000∶15，來平衡三組之間阿片藥物用量，減少等效劑量之間的偏倚，以達到鎮(zhèn)痛程度基本平衡。氫嗎啡酮易透過血腦屏障，約15 min 起效后血漿濃度穩(wěn)定，有封頂效應，可隨鎮(zhèn)痛需求追加藥物，追加后鎮(zhèn)痛效果提高，是很有效的止痛劑［17］，并且停止給藥后血漿濃度很快降低。封頂效應也可減輕隨著給藥劑量增加體內血藥濃度過高而帶來的不良反應。與羥考酮不同，氫嗎啡酮不通過細胞色素P450（cytochrome，CYP）系統(tǒng)代謝，避免了與經(jīng)過CYP 代謝的藥物發(fā)生相互作用［7］，特別是在圍術期使用藥物種類較多的情況，可能有利于患者術后快速康復。羥考酮是阿片受體的純激動劑，相較嗎啡與芬太尼，羥考酮對內臟止痛的效果可能更好［18-19］。羥考酮與μ 受體親和力不高，為嗎啡的1/5～1/10，但腦內濃度高，所以鎮(zhèn)痛效應與嗎啡相當［8］。不管氫嗎啡酮與舒芬太尼用于術后PCIA 比較［20-21］，還是羥考酮與舒芬太尼PCIA 比較［10，22］，均顯示出氫嗎啡酮和羥考酮分別較舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果好，但不良反應發(fā)生率各研究情況不一致。所以不良反應發(fā)生情況仍有待研究驗證。本試驗在設計時將此作為主要觀察指標之一。

氫嗎啡酮和羥考酮兩種藥物用于臨床對比研究尚未見報道［10］，本試驗設計舒芬太尼作為經(jīng)典標準組，研究氫嗎啡酮與羥考酮術后靜脈鎮(zhèn)痛藥效同時，由于氫嗎啡酮和羥考酮在前期研究顯示出均較舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果好，藥效良好，不良反應情況發(fā)生不一致，但被推薦使用，本試驗亦可驗證、檢驗前期研究結果。從藥理藥效學考慮，目前尚不明確兩種藥物之間的鎮(zhèn)痛效果和不良反應發(fā)生情況。從社會經(jīng)濟學和為患者減輕負擔方面考慮，氫嗎啡酮相對羥考酮價格低廉，是否值得推薦臨床使用，也是本試驗研究次要結果之一。

試驗隨訪結果顯示，在胸腔鏡肺癌根治術后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛方面：（1）氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼要好，但術后12 h 頭暈發(fā)生率較舒芬太尼要高。隨訪時患者反饋，頭暈程度可以接受，不影響術后日常活動；（2）羥考酮鎮(zhèn)痛效果較舒芬太尼好，且不良反應發(fā)生率一致；（3）氫嗎啡酮和羥考酮鎮(zhèn)痛效果相當，且不良反應發(fā)生率一致；（4）三種藥物常見其他不良反應發(fā)生率一致，且未觀察到威脅生命情況的嚴重不良反應。試驗中，氫嗎啡酮組患者術后12 h 頭暈不良反應發(fā)生較舒芬太尼組高，推測可能和氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸有關，其作為神經(jīng)刺激劑的效力大約是嗎啡-3-葡萄糖醛酸的2.5 倍，而嗎啡-3-葡萄糖醛酸雖沒有鎮(zhèn)痛活性，但被發(fā)現(xiàn)具有顯著的神經(jīng)興奮特性［23］。

綜上所述，三種藥物均可安全應用于VATS 肺癌術后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。但是考慮到患者術后鎮(zhèn)痛效果、社會經(jīng)濟學效益和患者住院成本，推薦使用氫嗎啡酮用于經(jīng)濟條件有限患者胸腔鏡肺癌根治術后PCIA 藥物。推薦羥考酮作為經(jīng)濟基礎較好患者術后PCIA 藥物，因為本試驗結果顯示羥考酮不良反應發(fā)生率較低。同時結合本試驗中超聲引導的椎旁神經(jīng)阻滯及靜脈注射酮咯酸氨丁三醇多模式鎮(zhèn)痛方式，可為患者提供舒適術后醫(yī)療服務，以達到降低肺手術后并發(fā)癥，縮短住院時間，減輕經(jīng)濟負擔作用。