經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1 年應(yīng)用低劑量替格瑞洛的可行性及安全性研究

江小杰 劉麗赟 樊瀛麗

南昌市第一醫(yī)院心內(nèi)一科（南昌 330008）

隨著中國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，冠心病作為一種常見的心血管疾病，具有發(fā)病率及猝死率高的特點(diǎn)，規(guī)范化的診斷和治療具有降低死亡率、改善預(yù)后的意義，其中，抗血小板及他汀類藥物是冠心病防治中的基礎(chǔ)用藥［1］。隨著抗血小板藥物的逐漸發(fā)展，替格瑞洛作為一種新型的P2Y12 受體拮抗劑，具有與P2Y12 受體快速、可逆結(jié)合，不需體內(nèi)代謝激活，在治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［2］。既往多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究顯示，相比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后12 個(gè)月內(nèi)使用阿司匹林替聯(lián)合格瑞洛能夠更有效降低ACS 患者心肌梗死、卒中和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件（MACE），并且不增加主要出血事件［3］。從眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)上看，替格瑞洛具有明顯的臨床療效。因此，對(duì)于ACS 患者的圍手術(shù)期治療，除非有禁忌證或患者不能耐受，國(guó)內(nèi)外指南均一致優(yōu)先推薦阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的抗血小板方案，且推薦180 mg 的負(fù)荷量及90 mg、每日2 次的維持量作為其中一種的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案［4］。

但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，特別是在部分老年冠心病患者服用常規(guī)劑量替格瑞洛可發(fā)生出血事件，最常見的為牙齦出血、消化道出血，后者可能影響患者的生命，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。對(duì)于PCI術(shù)后出血及缺血事件的權(quán)衡，是臨床醫(yī)師亟待解決的問題。PEGASUS-TIMI［5］研究發(fā)現(xiàn)，低劑量替格瑞洛合并阿司匹林也能夠有效的減低心肌梗死患者缺血事件的發(fā)生，且出血風(fēng)險(xiǎn)更低，具有良好的臨床獲益。目前，中國(guó)專家共識(shí)建議對(duì)急性冠脈綜合征患者使用雙聯(lián)抗血小板治療至少12 個(gè)月。但12 個(gè)月之后這些高危冠心病患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，如何選擇抗血小板藥物、如何達(dá)到冠心病二級(jí)預(yù)防中風(fēng)險(xiǎn)和獲益之間的平衡意義重大。有關(guān)低劑量替格瑞洛在PCI 術(shù)后12 個(gè)月的療效及安全性尚缺乏對(duì)照研究。PCI術(shù)后12個(gè)月使用低劑量替格瑞洛后是否會(huì)影響患者的抗血小板效果，目前尚無明顯結(jié)論。本文基于此進(jìn)行病例對(duì)照研究分析，探索低劑量替格瑞洛在權(quán)衡ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)及缺血風(fēng)險(xiǎn)中的安全性及可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為連續(xù)入選2017 年1 月至2019 年6 月在我院行PCI 術(shù)后1 年的ACS 患者480例，所有患者均規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物1 年，根據(jù)1 年后抗血小板方案不同分為三組：阿司匹林組（100 mg、每日1 次）；替格瑞洛組（90 mg、每日2 次）以及低劑量替格瑞洛組（60 mg、每日2 次）。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)南昌市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者在入組前簽署知情同意書。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～75 歲；（2）診斷為ACS 并行PCI 術(shù)的患者；（3）PCI 術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物，并未發(fā)生主要不良心血管事件及大出血事件。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有抗血小板藥物過敏史；（2）活動(dòng)性出血或凝血功能異?；颊?；（3）服用抗凝藥的患者；（4）使用CYP3A 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑或抑制劑的患者；（5）合并有嚴(yán)重肝、腎功能不全；（6）合并嚴(yán)重緩慢性心律失常、心源性休克或心功能不全者；（7）合并有腫瘤病史的患者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、冠心病的危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙等）、合并其他病史（既往卒中、腎臟疾病等）、合并用藥（PCI 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板情況、β 受體阻滯劑、ACEI/ARB/ARNI、鈣離子拮抗劑、利尿劑和質(zhì)子泵抑制劑）、實(shí)驗(yàn)室檢查（左心室射血分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肌酐和尿酸）。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2 血小板聚集率檢測(cè)分別于入組前（即PCI術(shù)后12 個(gè)月），分組后1、3、6、12、24 個(gè)月檢測(cè)血小板聚集率。于清晨6：00 空腹抽取患者左肘靜脈血3 mL，置于含有抗凝管中，2 h 內(nèi)使用血小板聚集儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 不良事件所有患者在PCI 術(shù)后12 個(gè)月根據(jù)抗血小板治療策略的不同隨機(jī)分為三組，隨訪24 個(gè)月，主要終點(diǎn)事件為心血管死亡、心?；蜃渲械膹?fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)：包括全因死亡，支架內(nèi)血栓形成或支架內(nèi)再狹窄。主要安全性終點(diǎn)：出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）定義的所有出血事件［6］。

1.3 隨訪分別于分組后1、3、6、12 和24 個(gè)月進(jìn)行門診隨訪和電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括：（1）服用抗血小板藥物的情況；（2）出血事件情況；（3）主要不良心腦血管事件（包括心源性死亡、心肌梗死和卒中），全因死亡以及是否再住院的相關(guān)信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。三組間比較若變量滿足方差齊性則選擇方差分析；如不滿足正態(tài)性分布，選擇用秩和檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料則以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 終點(diǎn)事件的比較隨訪24個(gè)月過程中阿司匹林組、替格瑞洛組和低劑量替格瑞洛組MACE、全因死亡、支架內(nèi)血栓形成或支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 三組患者終點(diǎn)事件的比較Tab.1 Comparison of the major adverse cardiovascular events of the three groups例

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較兩組患者血小板聚集率在入組時(shí)，入組后1、3、6、12、24 個(gè)月相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 三組間不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率柱狀圖Fig.1 Bar chart of platelet aggregation rate at different time points among the three groups

2.3 出血事件的比較和標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛及阿司匹林相比，低劑量替格瑞洛組BARC1 型出血有降低趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；在BARC1型以上出血風(fēng)險(xiǎn)中，三組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但低劑量替格瑞洛組無BARC3 或5 型出血事件，見表2。在呼吸困難事件發(fā)生率中，替格瑞洛組明顯高于低劑量替格瑞洛組中（14.0%vs.6.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。

表2 三組患者BARC 出血事件的比較Tab.2 Comparison of BARC bleeding events in the three groups例

3 討論

近年來，我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，心血管發(fā)病率逐漸升高，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)［7］。冠心病的發(fā)病率仍處于明顯上升趨勢(shì)，其中，抗血小板治療一直是冠心病治療的基礎(chǔ)治療。國(guó)內(nèi)外指南均推薦［4，8］阿司匹林是首選的抗血小板治療藥物，臨床上通常將其與氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)用，但替格瑞洛是一種直接活性的抗血小板藥，不因肝臟中某些代謝酶活性的不同而導(dǎo)致抗血小板療效的不同，因此已經(jīng)在臨床上廣泛使用。目前對(duì)于替格瑞洛的推薦劑量為90 mg，每日2 次。然而，近年來的研究表明發(fā)現(xiàn)，在冠心病合并PCI 的患者治療中，低劑量的替格瑞洛具有與常規(guī)劑量相同的治療效果［9-11］。對(duì)于PCI 術(shù)后1 年的患者，低劑量替格瑞洛的維持抗血小板治療，對(duì)于減少此類患者的出血風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

本研究探討了PCI 術(shù)后1 年患者長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物的效果。研究結(jié)果顯示，在PCI 術(shù)后1 年的抗血小板治療中，血小板聚集率在低劑量替格瑞洛組和標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛組大致相似，說明適當(dāng)減少替格瑞洛的劑量能夠達(dá)到相似的抗血小板作用，同樣具有臨床有效性和穩(wěn)定性。并且與阿司匹林組相比，低劑量替格瑞洛組血小板聚集率與阿司匹林大致相仿，在隨訪過程中，發(fā)生MACE 事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而低劑量替格瑞洛組在出血風(fēng)險(xiǎn)和藥物不良事件上明顯低于阿司匹林組。

PCI 術(shù)后使用阿司匹林抗血小板是ACS 患者PCI 后1 年常規(guī)抗血小板治療策略。由于阿司匹林的個(gè)體耐受性不同，部分患者可能出現(xiàn)與消化系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，甚至出血情況［12］。而替格瑞洛相比較具有更好的臨床安全性。PALTO 研究［3］奠定了替格瑞洛在ACS 患者雙聯(lián)抗血小板治療中具有良好的臨床獲益。目前我國(guó)指南也推薦替格瑞洛作為ACS 患者抗血小板的首選方案。然而，由于中國(guó)人群的種族差異，在中國(guó)人群的研究結(jié)果與PLATO 研究并不一致。我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組在1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓事件明顯降低，隨訪6 個(gè)月的主要心血管事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且替格瑞洛組出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［13］。在另一項(xiàng)亞洲人群的多中心、隨機(jī)對(duì)照究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)800 例ACS 行PCI 的患者隨訪1 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷組相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛明顯增加臨床相關(guān)出血（11.7%vs.5.3%，P=0.002），但心腦血管相關(guān)的缺血復(fù)合事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［14］。不同地區(qū)的研究結(jié)果均表明，標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比氯吡格雷并未能夠進(jìn)一步地降低亞洲ACS 人群的缺血事件，出血風(fēng)險(xiǎn)反而進(jìn)一步增加［15-16］。這也表明，目前國(guó)外指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛抗血小板策略對(duì)亞洲人群療效過強(qiáng)，適當(dāng)降低替格瑞洛的劑量能夠有效提高臨床獲益。有關(guān)于替格瑞洛在亞洲人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示［13，17］，替格瑞洛及其活性代謝物與服用劑量呈明顯正相關(guān)，并且反應(yīng)性也明顯更高，從而導(dǎo)致抗血小板聚集能力也更高。因此，低劑量替格瑞洛可能更適用于中國(guó)ACS 患者，在降低缺血事件的基礎(chǔ)上，降低出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

目前已有多項(xiàng)關(guān)于低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用于PCI 術(shù)后雙聯(lián)抗血小板的研究。最新一項(xiàng)多中心、前瞻性的SUPERIOR 研究［18］納入3 043 例冠心病患者，在5 d 隨訪時(shí)間內(nèi)，半量替格瑞洛（45 mg，每天2 次）和標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛（90 mg，每天2 次）血小板抑制作用明顯高于氯吡格雷，但與標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比，半劑量替格瑞洛血小板反應(yīng)性更為適中，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)，在不穩(wěn)定型心絞痛患者中，分別使用低劑量及常規(guī)劑量的替格瑞洛抗血小板，隨訪6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，在雙聯(lián)抗血小板治療前后相比，不論是標(biāo)準(zhǔn)劑量還是常規(guī)劑量的替格瑞洛，均顯示出良好的抗血小板作用，但是兩組患者血清炎癥因子水平、花生四烯酸抑制率、二磷酸腺苷抑制率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并且兩組患者的不良心血管事件、出血事件、總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［19］。在ACS患者中，PCI 術(shù)后1 年大部分患者選擇阿司匹林抗血小板治療，由于阿司匹林本身價(jià)格便宜，療效佳而被廣泛使用，但其本身所致的消化系問題不容忽視。從本研究的結(jié)果可看出，低劑量替格瑞洛與標(biāo)準(zhǔn)劑量在治療ACS 患者時(shí)療效相當(dāng)，且均可將缺血風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)，這可能是因?yàn)橹袊?guó)人群對(duì)替格瑞洛的生物利用度更高，因此，減低劑量不會(huì)影響患者的臨床療效。

本研究初步發(fā)現(xiàn)，在PCI 術(shù)后1 年的抗血小板藥物選擇中，低劑量替格瑞洛的抗血小板作用與標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛和阿司匹林的療效相當(dāng)，并且能有效減低出血事件，減少不良反應(yīng)。對(duì)于術(shù)后需要長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者，低劑量的替格瑞洛的能明顯節(jié)約患者的醫(yī)療費(fèi)用，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有重要的社會(huì)價(jià)值。但由于本研究為小樣本、單中心研究，仍需要大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，為制定適合我國(guó)ACS 患者的抗血小板治療方案提供依據(jù)。