結(jié)直腸癌NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

張建鋒 高相鑫 武雪亮 馬洪慶 胡旭華 孟澤松 張鵬飛 唐宇杰 王貴英

1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科（石家莊 050011）；2河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院普通外科（河北張家口 075061）；3河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院胃腸外科（石家莊 050051）；4河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（石家莊 050017）

腸系膜下動脈（inferior mesenteric artery，IMA）根部淋巴結(jié)，即NO.253 淋巴結(jié)，其轉(zhuǎn)移常提示結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者預(yù)后不良。但由于NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低（0.3%～14.2%）［1-2］，并潛在有自主神經(jīng)損傷、增加手術(shù)出血、延長手術(shù)時(shí)間等不利因素。因此，多數(shù)學(xué)者不主張常規(guī)清掃，除非影像學(xué)上存在或可疑存在NO.253 陽性淋巴結(jié)［3-4］。已有證據(jù)表明，選擇性NO.253 淋巴結(jié)清掃可使部分患者生存獲益［5］。為此，本研究通過對結(jié)直腸癌患者NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，尋找NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，從而更好地指導(dǎo)外科醫(yī)師對是否行NO.253 淋巴結(jié)清掃做到精準(zhǔn)預(yù)判。這對于結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)清掃范圍及預(yù)后的判斷具有重要的臨床價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017 年9 月至2019 年4 月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外二科的確診為直腸腺癌或乙狀結(jié)腸腺癌的205 例患者，所有患者均行結(jié)直腸癌根治術(shù)（D3 清掃），其中男86例，女67例；年齡30～84歲，中位年齡為62歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～85 歲，就診時(shí)患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未接受新輔助治療，能耐受手術(shù)治療，無其他惡性腫瘤病史，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸多發(fā)癌，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，拒絕手術(shù)治療。所有患者知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法NO.253淋巴結(jié)清掃過程如下：切開乙狀結(jié)腸側(cè)腹膜，進(jìn)入Toldt 筋膜前間隙，并沿該間隙游離至IMA 根部，顯露腹主動脈（abdominal aorta，AA），沿腸系膜根部向頭側(cè)游離至腸系膜下靜脈（inferior mesenteric vein，IMV）胰腺下緣水平，由近及遠(yuǎn)逐步裸化IMA，顯露左結(jié)腸動脈（left colic artery，LCA）根部及直腸上動脈（superior rectal artery，SRA），游離LCA 至與IMV 交互處，繼續(xù)沿IMV 向頭側(cè)游離至胰腺下緣。術(shù)中將IMA、IMV、LCA、AA 共同組成的區(qū)域淋巴結(jié)標(biāo)記為NO.253 淋巴結(jié)，清掃后單獨(dú)送檢。見圖1。

圖1 NO.253 淋巴結(jié)范圍Fig.1 The range of No.253 lymph nodes

1.3 觀察指標(biāo)（1）患者臨床資料：包含性別、年齡、BMI、腫瘤下緣距肛緣距離、術(shù)前梗阻；（2）術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平：包括血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）及CA72-4；（3）病理資料：包括腫瘤長徑、大體形態(tài)（隆起型、浸潤/潰瘍型）、T 分期、分化程度（高/中分化、低分化）、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵、淋巴結(jié)檢出數(shù)目及陽性淋巴結(jié)數(shù)、微衛(wèi)星狀態(tài)（MSI-L/MSS、MSI-H）及Ras基因表型（野生型、突變型）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)（如需要則進(jìn)行連續(xù)性校正或采用Fisher 精確檢驗(yàn)），將得到的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量因素納入多因素logistic 回歸模型進(jìn)行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床因素與NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系在入組的205例患者中，共有12例患者出現(xiàn)NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.85%。腫瘤下緣距肛緣不同距離NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同性別、年齡、BMI 及術(shù)前腸梗阻NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同臨床因素與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab.1 Relationship between different clinical factors and No.253 lymph node metastasis

2.2 術(shù)前腫瘤標(biāo)志物與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系術(shù)前不同血清CEA、CA19-9 水平NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)前不同血清CA72-4 水平NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 術(shù)前腫瘤標(biāo)志物與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab.2 Relationship between preoperative tumor markers and No.253 lymph node metastasis

2.3 病理因素與NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系不同腫瘤T 分期、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵與否NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同腫瘤長徑、大體形態(tài)、分化程度、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、微衛(wèi)星狀態(tài)及Ras 基因表型NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 病理因素與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab.3 Relationship between pathological factors and No.253 lymph node metastasis

2.4 NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，脈管瘤栓為NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在脈管瘤栓的患者NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高（OR＝8.506，95%CI：1.841～39.302）。見表4。

表4 NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of No.253 lymph node metastasis

3 討論

3.1 結(jié)直腸癌患者NO.253 淋巴結(jié)清掃的臨床意義NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，文獻(xiàn)報(bào)道為0.3%～14.2%，進(jìn)展期直腸癌轉(zhuǎn)移率可達(dá)26.8%［1-2］。本研究結(jié)果顯示，NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.85%（12/205），與文獻(xiàn)報(bào)道相近。對于是否常規(guī)開展NO.253淋巴結(jié)清掃仍存在一定的爭議。有研究結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌手術(shù)中實(shí)施D3 清掃可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后［6］。但有學(xué)者則認(rèn)為，NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，且NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者臨床預(yù)后的相關(guān)性尚無明確定論，清掃意義不大［7］。

KANG 等［8］招募625 例直腸癌和乙狀結(jié)腸癌的Ⅲ期腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明，在5 年無病生存率（disease free survival，DFS）對比中，NO.253 淋巴結(jié)陽性患者顯著低于NO.253 淋巴結(jié)陰性患者（31.9%vs.69.4%，P＜0.05）。SINGH等［6］總結(jié)分析了3 119 例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，研究結(jié)果顯示，NO.253 淋巴結(jié)清掃對結(jié)直腸癌患者5 年DFS 無顯著影響。武穎超等［9］研究認(rèn)為，IMA 根部淋巴結(jié)清掃與直腸癌患者5 年DFS 無顯著相關(guān)性，對于組織分化不良（低分化及未分化）、T3+的直腸癌患者應(yīng)常規(guī)實(shí)施IMA 根部淋巴結(jié)清掃。筆者認(rèn)為，對于是否有必要常規(guī)實(shí)施NO.253淋巴結(jié)清掃尚存在一定爭議，選擇性NO.253 淋巴結(jié)清掃可能使部分結(jié)直腸癌患者獲益。

3.2 臨床因素與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性HUH 等［10］研究顯示，年齡＜65 歲的結(jié)直腸癌患者NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高。也有研究顯示，NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡無顯著相關(guān)性［9］。RIM 等［11］發(fā)表的一項(xiàng)納入31 756 例患者的研究顯示，BMI 較高的結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率降低。而KWON 等［12］則研究結(jié)果相反；也有一些研究顯示BMI 與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤下緣距肛緣距離是NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素之一，高位直腸及乙狀結(jié)腸癌更易出現(xiàn)NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［9，14-15］。這可能主要與結(jié)直腸癌淋巴引流規(guī)律有關(guān)，高位直腸及乙狀結(jié)腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移向上沿SRA、IMA、AA 周圍淋巴結(jié)。中下段直腸淋巴引流除上述途徑外，還可向側(cè)方經(jīng)沿直腸中動脈和直腸下動脈旁淋巴結(jié)引流至盆腔側(cè)的髂內(nèi)淋巴結(jié)，向下沿肛管動脈、陰部內(nèi)動脈達(dá)到髂內(nèi)淋巴結(jié)。有研究報(bào)道，梗阻性結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后更差［16-17］。而這可能與梗阻性結(jié)直腸癌患者腫瘤組織分化程度低、侵襲性相對更高有關(guān)［18］。

3.3 術(shù)前腫瘤標(biāo)志物與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性血清CEA、CA19-9、CA72-4 是結(jié)直腸癌患者常用腫瘤標(biāo)志物，對結(jié)直腸癌患者的診斷和預(yù)后監(jiān)測中具有重要價(jià)值。有研究顯示，術(shù)前血清CEA 水平越高，NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大［15］。另一項(xiàng)臨床研究顯示，術(shù)前血清CA19-9 及CA72-4水平升高與結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前不同血清CEA 及CA19-9 水平與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。

3.4 病理因素與NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性一項(xiàng)納入229 例Ⅲ期乙狀結(jié)腸和直腸癌患者的臨床資料的回顧性研究，研究結(jié)果顯示，腫瘤大小與腸系膜根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性［20］。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大體形態(tài)與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，相對于隆起型，浸潤型及潰瘍型個(gè)體出現(xiàn)NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高［21］；而武穎超等［9］則認(rèn)為，腫瘤大體形態(tài)與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。腫瘤分化程度與結(jié)直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，低分化腺癌是NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)后不良因素［9-10，15］。T 分期是判斷結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后另一重要因素，腫瘤浸潤腸壁越深出現(xiàn)NO.253淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高［9-10］。研究表明，NO.253 淋巴結(jié)清掃可使Ⅲ期直腸癌或者乙狀結(jié)腸癌患者生存獲益［22］。

HUH 等［10］報(bào)道，脈管瘤栓及神經(jīng)受侵與患者NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。劉傳淵等［23］研究顯示，神經(jīng)受侵與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究結(jié)果認(rèn)為，脈管瘤栓及神經(jīng)受侵是NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；多因素logistic 回歸分析顯示，脈管瘤栓為NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝8.506，95%CI：1.841～39.302）。

有研究認(rèn)為，MMR 蛋白缺失與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)［24］，而KANG 等［25］則發(fā)現(xiàn)，MSS 較MSI-H 更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ras 基因突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性［26-28］；但也有研究認(rèn)為，Ras 基因突變的患者易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［29］。本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星狀態(tài)、Ras 基因表型與NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。

綜上所述，腫瘤下緣距肛緣距離、術(shù)前血清CEA 和CA19-9 水平、T 分期、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵與結(jié)直腸癌患者NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性；脈管瘤栓是NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立不良因素。臨床中可結(jié)合上述因素，術(shù)前進(jìn)一步評估結(jié)直腸癌患者NO.253 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，為淋巴結(jié)清掃范圍提供參考。