基于真實(shí)世界觀察抗瘤減毒方聯(lián)合化療對非小細(xì)胞肺癌患者近期療效及生活質(zhì)量的影響※

蔡玥嬌 鄧海濱 徐振曄 王中奇 趙曉珍 王少墨 王立芳 吳 繼 蘇 婉 欽敬茹

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海 200032)

肺癌是我國近30年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，目前化療仍為晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一線治療方案[1]，但化療的不良反應(yīng)影響了化療的完成率，降低了腫瘤治療的效果及患者生活質(zhì)量。眾多臨床報(bào)道表明，中藥聯(lián)合化療治療NSCLC能增強(qiáng)抗癌作用，減輕化療的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[2]。抗瘤減毒方是由徐振曄教授在長期臨床實(shí)踐中總結(jié)出的配合化療治療NSCLC的經(jīng)驗(yàn)方。為評價(jià)抗瘤減毒方在臨床中的實(shí)際療效，本研究采用回顧性真實(shí)世界研究方法，收集上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科住院治療的精氣兩虧型中晚期NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)，觀察患者近期療效及生活質(zhì)量的改善情況，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) NSCLC的診斷參照文獻(xiàn)[1，3-4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診。中醫(yī)辨證參照文獻(xiàn)[5]，辨證為精氣兩虧型。主癥：神疲乏力，頭暈耳鳴，腰痠腿軟，納谷不馨，舌淡紅，苔少膩。次癥：口苦口黏，自汗盜汗，口干欲飲或少飲，脈細(xì)弱。以上主癥3項(xiàng)+次癥1項(xiàng)，或主癥、次癥各2項(xiàng)即可辨證成立。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及精氣兩虧型辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲，性別不限；經(jīng)病理及影像學(xué)檢查診斷為中晚期NSCLC；未經(jīng)手術(shù)治療，或術(shù)后復(fù)發(fā)，有可評價(jià)病灶；預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月，KPS評分[6]≥70分，完成化療療程；住院患者；病歷資料完整。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期或哺乳期患者；造血功能嚴(yán)重障礙者；嚴(yán)重心功能不全或肝腎功能不全者。

1.2 一般資料 采用回顧性真實(shí)世界研究方法，收集2014年9月—2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科住院的中晚期NSCLC患者共732例，其中精氣兩虧型病例540例，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入526例，根據(jù)是否服用抗瘤減毒方分為觀察組和對照組。觀察組214例，男133例，女81例；年齡48～77歲，平均(65.7±10.8)歲；病理類型：腺癌179例，鱗癌35例；TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期66例，Ⅳ期116例；中央型39例，周圍型175例；化療方案：培美曲塞聯(lián)合順鉑(AP)方案化療97例，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案化療97例，紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案化療20例。對照組312例，男177例，女135例；年齡44～77歲，平均(62.8±10.2)歲；病理類型：腺癌222例，鱗癌90例；TNM分期：Ⅲa期65例，Ⅲb期92例，Ⅳ期155例；中央型86例，周圍型226例；化療方案：AP方案化療121例，GP方案化療119例，TP方案化療72例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予化療。AP方案：注射用培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051288)500 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，第1天；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，第1～3 天。GP方案：注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105)1000 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，第1、8天；注射用順鉑75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，第1～3 天。TP方案：紫杉醇注射液(海口市制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083850)135 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，第1天；注射用順鉑75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，第1～3 天。以上3種化療方案根據(jù)患者具體病情選擇，均28 d為1個(gè)療程，觀察2個(gè)化療療程。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上加抗瘤減毒方。藥物組成：生黃芪40 g，黃精30 g，靈芝15 g，蒼術(shù)12 g，黃連6 g，絞股藍(lán)15 g。日1劑，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房代煎，分裝2袋，每袋150 mL，每日早、晚2次各服1袋。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 近期療效 參照實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]評估。具體方法為2個(gè)化療療程結(jié)束后，復(fù)查胸部CT，通過實(shí)體瘤測量結(jié)果評定。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失，所有目標(biāo)結(jié)節(jié)縮小至正常大??；部分緩解(PR)：所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和小于基線≥30%；無變化(SD)：目標(biāo)病灶減小程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD，介于兩者之間；進(jìn)展(PD)：目標(biāo)病灶直徑總和相對增加至少20%，且直徑總和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶也為PD)。根據(jù)結(jié)果進(jìn)行疾病控制率(DCR)和臨床有效率(RR)的計(jì)算。計(jì)算公式：DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%；RR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候改善率及中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]對2組患者治療前后中醫(yī)證候進(jìn)行評分。具體評分方法為：按照神疲乏力、腰痠腿軟、頭暈耳鳴、納谷不馨、自汗盜汗、口苦口黏、舌紅苔少膩無、輕度、中度、重度依次記0、1、2、3分，根據(jù)治療前后評分變化評定。顯效：治療后分值較前降低≥70%；有效：治療后分值較前降低≥30%，但<70%；無效：治療后分值較前降低<30%；惡化：治療后分值較前上升。中醫(yī)證候改善率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/治療前例數(shù)×100%；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.3 KPS評分[6]提高：治療后KPS評分較前升高≥10分；降低：治療后KPS評分較前減少≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評分介于提高和降低之間?？傆行?(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.4 肺癌患者生活質(zhì)量測定量表(QLQ-LC43)[8]評分 分別于治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)研制的QLQ-LC43評估患者生活質(zhì)量。QLQ-LC43由QLQ-C30和QLQ-LC13兩部分構(gòu)成，QLQ-C30由功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況構(gòu)成；QLQ-LC13為專門針對肺癌的特異性模塊，包括13個(gè)肺癌相關(guān)癥狀。QLQ-C30中功能領(lǐng)域和總體健康狀況評分越高表明治療越有效，癥狀領(lǐng)域及QLQ-LC13評分越低表明治療越有效。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 見表1。

表1 2組近期療效比較 例

由表1可見，2組RR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DCR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組DCR高于對照組。

2.2 2組中醫(yī)證候改善率比較 見表2。

2組中醫(yī)證候改善率比較 例

由表2可見，2組神疲乏力、腰痠腿軟、頭暈耳鳴、納谷不馨改善率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組均高于對照組。觀察組自汗盜汗、口苦口黏、舌紅苔少膩改善率較對照組高，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

由表3可見，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組高于對照組。

2.4 2組KPS評分變化比較 見表4。

表4 2組KPS評分變化比較 例(%)

由表4可見，2組KPS評分提高率及總有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組均高于對照組。

2.5 2組治療前后QLQ-LC43評分比較 見表5。

表5 2組治療前后QLQ-LC43評分比較 分，

由表5可見，觀察組治療后QLQ-C30功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域及QLQ-LC13評分均較本組治療前下降，QLQ-C30總體健康狀況評分較本組治療前升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對照組治療后QLQ-C30功能領(lǐng)域、總體健康狀況評分均較本組治療前降低， QLQ-LC13評分較本組治療前升高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療后觀察組QLQ-C30功能領(lǐng)域、總體健康狀況評分高于對照組，QLQ-C30癥狀領(lǐng)域和QLQ-LC13評分均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且逐年升高，死亡率也最高[1，9]，其5年生存率仍低于15%，NSCLC經(jīng)鉑類藥物聯(lián)合化療后中位生存期僅為10～12個(gè)月，化療后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致其中位生存期和總生存期縮短、死亡率升高的主要原因[10]。如何提高化療療效，防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使患者獲得較長的無進(jìn)展生存期和總生存期一直是腫瘤臨床的難題。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，NSCLC的治療除傳統(tǒng)手術(shù)及放化療外，又出現(xiàn)了許多新興手段，包括抗血管生成、免疫治療、靶向治療、生物治療等。然而治療手段的選擇是由綜合因素決定的，臨床上多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已屬中晚期，往往合并基礎(chǔ)疾病，且經(jīng)濟(jì)能力不足，而靶向治療和免疫治療等都需要基因檢測，且具備一定經(jīng)濟(jì)條件的患者方能適用[11-13]。因此，化療仍是中晚期NSCLC的一線治療方案。驅(qū)動基因突變的NSCLC患者，一線靶向治療耐藥后，二線也仍推薦含鉑雙藥化療的治療方案[14]。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)NSCLC臨床實(shí)踐指南推薦晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為鉑類聯(lián)合第三代化療藥物(培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇等)[15]。在臨床應(yīng)用中雖然可以在一定程度上控制患者病情進(jìn)展，但也會對人體正常組織功能造成損害，產(chǎn)生比較嚴(yán)重的毒副作用，如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、疲乏、機(jī)體免疫功能降低等[16-17]，增加患者痛苦，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。因此，目前臨床上亟需尋找能對化療起到減毒增效作用的藥物和方法。

NSCLC屬中醫(yī)學(xué)積聚范疇，病機(jī)總體為整體為虛，局部為實(shí)，為正氣虛損，六淫侵肺，氣機(jī)不利，血運(yùn)受阻，津液失布，癌毒內(nèi)踞所致。隨著疾病逐漸發(fā)展至中晚期，癌毒由淺入深，暗耗正氣，精氣兩虧，加之化療藥物兼具熱毒之性，易耗氣傷津，損傷脾胃，致濕熱中阻，脾胃運(yùn)化功能失常。故徐振曄教授針對中晚期NSCLC化療患者精氣兩虧、濕熱中阻的本質(zhì)提出了益氣養(yǎng)精、扶正散結(jié)為主，清熱解毒、化濕和胃為輔的治療原則，并研制出抗瘤減毒方(原名抗瘤增效方)配合化療?？沽鰷p毒方方中生黃芪性溫味甘，為補(bǔ)氣要藥，《本草求真》稱黃芪“為補(bǔ)氣諸藥之最”；黃精性平味甘，補(bǔ)諸虛，填精髓；二者合用，增強(qiáng)益氣養(yǎng)精之效，共為君藥。靈芝滋補(bǔ)強(qiáng)壯，益氣血，補(bǔ)精髓，《本草綱目》謂之“益心氣，補(bǔ)中”“益精氣，堅(jiān)筋骨”，為臣藥。君臣相輔相成，補(bǔ)氣固精。黃連、蒼術(shù)均為運(yùn)脾化濕的要藥，兩者一升一降，清熱燥濕，運(yùn)脾和胃，助中焦運(yùn)化；絞股藍(lán)清熱解毒化痰，補(bǔ)氣健脾生津，為佐藥。全方以益氣養(yǎng)精為主，兼化濕和中，從而起到補(bǔ)而能行，補(bǔ)而不滯的作用。徐振曄教授團(tuán)隊(duì)前期進(jìn)行了多項(xiàng)研究，研究根據(jù)腫瘤治療“扶正”與“祛邪”相結(jié)合的原則，對肺癌患者化療的不同時(shí)期辨證采用中藥“分階段”輔助治療。研究結(jié)果表明，肺癌患者在化療階段服用抗瘤減毒方能提高化療療效，明顯減輕毒副反應(yīng)[18-24]。本研究基于真實(shí)世界的觀察表明，抗瘤減毒方聯(lián)合化療治療精氣兩虧型中晚期NSCLC患者近期DCR明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，證實(shí)抗瘤減毒方能對化療藥物起到增效作用，有利于控制瘤體生長，提高患者近期療效。本研究還顯示，觀察組中醫(yī)證候改善率及中醫(yī)證候總有效率均高于對照組(P<0.05)，KPS評分提高率及總有效率也均高于對照組(P<0.05)。表明抗瘤減毒方聯(lián)合化療對精氣兩虧型中晚期NSCLC在減輕患者臨床癥狀、提高患者體力狀況方面療效顯著。

隨著腫瘤治療技術(shù)的提高，患者的生存期顯著延長，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量已成為腫瘤治療的一大目標(biāo)。EORTC QLQ-LC43量表應(yīng)用于中國肺癌患者具有良好的信度和效度。本研究結(jié)果顯示，抗瘤減毒方聯(lián)合化療能明顯降低QLQ-C30癥狀領(lǐng)域及QLQ-LC13評分(P<0.05)，升高QLQ-C30總體健康狀況評分(P<0.05)，效果均優(yōu)于對照組(P<0.05)，QLQ-LC13功能領(lǐng)域評分治療后雖然降低(P<0.05)，但仍高于對照組(P<0.05)。表明抗瘤減毒方配合化療治療中晚期NSCLC，可顯著提高患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，抗瘤減毒方聯(lián)合化療治療精氣兩虧型中晚期NSCLC，不僅能控制實(shí)體瘤，對化療藥物起到減毒增效的作用，同時(shí)還能明顯提高患者的生活質(zhì)量，扶助患者自身正氣，在改善化療副反應(yīng)等方面均具有良好的臨床療效。