肺癌合并肺栓塞危險(xiǎn)因素的Meta分析

黃 平, 劉漢蕓, 李玉紅

(1.青海大學(xué)研究生院， 青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科, 青海 西寧 810000)

肺癌是最為常見惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)肺癌患者數(shù)占惡性腫瘤的11.6%，其病死率占總癌癥死亡數(shù)的18.4%[1]。腫瘤患者的死亡原因主要是腫瘤進(jìn)展，但研究顯示血栓形成是僅次于腫瘤進(jìn)展的第二大原因[2]。腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)約是正常人的4倍，其中肺癌患者高達(dá)20倍，且肺癌患者并發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的6倍[2]。上述數(shù)據(jù)表明肺癌患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，故肺癌患者的死亡可能不是腫瘤進(jìn)展，而是致命性的肺栓塞，因此早期識(shí)別肺癌患者肺栓塞及其危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。雖然目前有關(guān)肺癌合并肺栓塞危險(xiǎn)因素的報(bào)道較多，但存在樣本量小、部分結(jié)論存在爭議等問題，故本研究對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以評價(jià)肺癌合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素，為早期識(shí)別肺癌合并肺栓塞提供理論依據(jù)，以期降低肺癌患者肺栓塞的發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 均為病例對照研究。

1.1.2研究對象 經(jīng)病理診斷明確為肺癌的患者，年齡及性別不限。

1.1.3暴露因素 肺癌發(fā)生肺栓塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素，各文獻(xiàn)危險(xiǎn)因素定義基本一致。

圖像融合是指把相同或不同醫(yī)學(xué)影像設(shè)備所獲取的影像進(jìn)行融合，使其在空間位置上達(dá)到重合，產(chǎn)生一種復(fù)合的影像，可以最大限度地發(fā)揮各種醫(yī)學(xué)影像學(xué)的優(yōu)勢?？臻g定位技術(shù)是兩種圖像進(jìn)行融合的紐帶，超聲圖像融合主要應(yīng)用電磁定位法[12]。圖像定位需要在待融合的兩幅圖像中選擇相對應(yīng)的定標(biāo)點(diǎn)，臨床上常用的是基于內(nèi)部特征的體內(nèi)標(biāo)記法，標(biāo)記點(diǎn)多選擇肝內(nèi)有較大特征的結(jié)構(gòu)，如門靜脈或肝靜脈分叉處、肝內(nèi)小囊腫或小鈣化灶等。

1.3文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選及數(shù)據(jù)的提取，若發(fā)生分歧，通過討論或由第三方解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括作者、年份、病例數(shù)、危險(xiǎn)因素等。

2.3Meta分析結(jié)果

1.2文獻(xiàn)檢索策略 基于知網(wǎng)、萬方、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，采用主題詞聯(lián)合自由詞方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：肺癌、肺栓塞、危險(xiǎn)因素等；英文檢索詞包括：lung neoplasms、pulmonary embolism、risk factors等。收集有關(guān)肺癌合并肺栓塞危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2021年1月。

在網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下高中生物教師針對高中生物教學(xué)采用“三段式”的教學(xué)模式是現(xiàn)代教育技術(shù)與高中生物教學(xué)深度融合的一種有益嘗試。教師根據(jù)教學(xué)內(nèi)容給學(xué)生設(shè)計(jì)課前預(yù)習(xí)內(nèi)容、課中的教學(xué)課件內(nèi)容及課后復(fù)習(xí)及考核內(nèi)容。學(xué)生通過學(xué)習(xí)平臺(tái)提前預(yù)習(xí)高中生物教學(xué)內(nèi)容，在課堂上有針對性地進(jìn)行學(xué)習(xí)，并且在課后能夠反復(fù)觀看教學(xué)課件，加強(qiáng)自己對教學(xué)內(nèi)容的理解，這樣就能夠幫助學(xué)生及時(shí)理解掌握學(xué)習(xí)內(nèi)容，提升教學(xué)效果。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 發(fā)生肺栓塞，其定義為肺動(dòng)脈造影或CTA可見肺動(dòng)脈主干或其分支充盈缺損樣改變。

1.4納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 由2名研究人員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，并交叉核對其質(zhì)量評價(jià)結(jié)果，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)以紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle Ottawa Scale，NOS)為標(biāo)準(zhǔn)[3]。

“同時(shí)，我請求少佐先生把士兵們帶出去，你們這樣的陣勢，指望我怎么鎮(zhèn)定她們、消除她們的恐懼?她們不是社會(huì)上的一般女孩。請你想象一下，修道院的高墻。她們學(xué)校跟修道院很接近，學(xué)校就是她們的搖籃，她們從來沒離開過這個(gè)搖篩。所以她們非常敏感，非常羞怯，也非常膽小。在我沒有給她們做足心理準(zhǔn)備之前，這些全副武裝的占領(lǐng)軍會(huì)使我所有的說服之詞歸于無效?！?/p>

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan5.4軟件和Stata16.0對納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。以O(shè)R值為效應(yīng)量，并給出95%CI。對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大??；當(dāng)各研究間異質(zhì)性差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量；當(dāng)各研究間異質(zhì)性較大時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量，并通過去單項(xiàng)法進(jìn)行敏感性分析，以探尋產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。繪制漏斗圖并結(jié)合Egger's test進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)。

賽十娘說著就哽咽起來，眼淚直往下掉。緩了一會(huì)兒，又接著說：“飛機(jī)走遠(yuǎn)了，我翻過身，見我媽身上都是血，后背掀掉了一大塊。我媽當(dāng)時(shí)還冇斷氣，她拉著我的手，流著淚說，娘再也護(hù)不了你了……你已經(jīng)十六了，娘是真想看著你成家啊……”

2 結(jié) 果

2.3.7慢性阻塞性肺疾病 共納入11篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=1.51, 95%CI：1.16～1.95,P<0.01), 見表2。

首先，高校和社區(qū)的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)導(dǎo)師要起到中介調(diào)節(jié)的作用，使學(xué)生通過創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育了解社會(huì)發(fā)展趨勢和行業(yè)動(dòng)態(tài)，既能調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性又能及時(shí)調(diào)整糾偏。其次，主動(dòng)挖掘高校的優(yōu)勢資源，因地制宜地進(jìn)行項(xiàng)目化課程設(shè)計(jì)，滿足學(xué)生多元化、個(gè)性化的學(xué)習(xí)需要。對于不同氣質(zhì)、特性、稟賦的學(xué)生進(jìn)行靶向指導(dǎo)，提高針對性。最后，高校、企業(yè)、社區(qū)要共同協(xié)作，積極對接市場變化趨勢，不斷更新升華教育觀念，迭代教學(xué)內(nèi)容，升級(jí)教學(xué)手段，使學(xué)生在創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育共同體中有“獲得感”。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評價(jià) 共納入25篇文獻(xiàn)，其中6篇英文文獻(xiàn)，共3 480例患者，其中病例組1 047例，對照組2 433例。納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評分見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評分

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②非病例對照研究；③重復(fù)文獻(xiàn)；④無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

2.3.1腫瘤特征 (1)腺癌：共納入24篇文獻(xiàn), 各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示, 腺癌是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=2.06, 95%CI:1.75～2.44,P<0.01)，見圖2。(2)腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)：共納入21篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=2.67, 95%CI:2.19～3.26,P<0.01)，見圖2。

2.3.2化療 共納入13篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，化療是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=2.69, 95%CI:2.08～3.47,P<0.01), 見表2。

2.3.3深靜脈置管 共納入9篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，深靜脈置管是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=2.66, 95%CI:1.68～4.19,P<0.01), 見表2。采用去單項(xiàng)法后再次合并效應(yīng)量，森林圖方向未發(fā)生改變，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.3.5D二聚體水平 共納入5篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，D二聚體>500 mg/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=5.87, 95%CI:2.12～16.27,P<0.01), 見表2。采用去單項(xiàng)法后再次合并效應(yīng)量，森林圖方向未發(fā)生改變，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.3.4白蛋白水平 共納入3篇文獻(xiàn)，各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，白蛋白<30 g/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=6.65, 95%CI:2.91～15.18,P<0.01), 見表2。

《關(guān)于實(shí)施中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化傳承發(fā)展工程的意見》文件精神指出：自黨的十八大以來，以習(xí)近平同志為核心的黨中央高度重視中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的歷史傳承和創(chuàng)新發(fā)展，就對傳統(tǒng)文化作了很好的說明，它的內(nèi)涵是文明演化而匯集成的一種反映民族特質(zhì)和風(fēng)貌的民族文化，是民族歷史上各種思想文化、觀念形態(tài)的總體表現(xiàn)。

2.3.6白細(xì)胞水平 共納入4篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，白細(xì)胞>11×109/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素(OR=8.26, 95%CI：4.50～15.13,P<0.01), 見表2。

表2 其他指標(biāo)與肺栓塞相關(guān)性的Meta分析

圖2 肺癌特征與肺栓塞相關(guān)性的Meta分析

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共納入3 436篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)共25篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.8其他 CEA>10 mg/L和既往糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒及手術(shù)史不是肺癌合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3.9偏倚檢驗(yàn) 以腺癌及腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)為指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果見圖3～4；并結(jié)合表3，提示不存在發(fā)表偏倚。

80例患者均完成根治性栓塞。所有患者改良Rankin量表評分均由治療前的2～3分降至治療后的0～1分。見表2。

圖3 腺癌指標(biāo)漏斗圖

圖4 腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)漏斗圖

表3 腺癌及腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)偏倚檢驗(yàn)

3 討 論

近年來研究顯示肺癌發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，約有16%的肺癌患者發(fā)生肺栓塞，多見于肺癌確診后3個(gè)月至半年。由于肺栓塞是肺癌患者死亡的重要原因，因此早期識(shí)別肺栓塞的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素，對于疾病的預(yù)防及治療具有積極作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流狀態(tài)的改變以及血液的高凝狀態(tài)是血栓形成的三要素，凝血與纖溶系統(tǒng)失衡是血栓發(fā)生的根本原因。研究顯示，腫瘤分期越晚的肺腺癌患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)越高[29]，這可能是由于腺癌細(xì)胞產(chǎn)生黏蛋白，進(jìn)而使血小板活化以及其他促凝血因子表達(dá)，最終導(dǎo)致肺栓塞的發(fā)生[4, 30]。研究表明，腫瘤患者體內(nèi)癌性促凝因子、組織因子、凝血酶、腫瘤促凝素的表達(dá)水平升高，腫瘤分期愈晚機(jī)體高凝狀態(tài)愈嚴(yán)重，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)愈高[31]。此外，實(shí)體腫瘤患者體內(nèi)白細(xì)胞水平明顯升高，這可能與腫瘤產(chǎn)生的粒細(xì)胞集落刺激因子有關(guān)，其可能通過產(chǎn)生中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成。故腫瘤患者機(jī)體本身就處于高凝狀態(tài)，通過直接或間接促凝機(jī)制促進(jìn)血栓的形成。

本研究結(jié)果顯示，化療是肺癌發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素。盡管化療在腫瘤治療中不可替代，但接受化療的患者其血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[32]，其原因可能包括:①化療患者中晚期肺癌患者占絕大多數(shù)，而腫瘤的分期亦與肺栓塞的發(fā)生相關(guān)；②化療導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷；③化療患者中心靜脈通道的建立引起穿刺部位血管內(nèi)皮損傷以及血流狀態(tài)的改變[33]；④化療后組織因子促凝活性增強(qiáng)[34]。

另外低蛋白血癥、D二聚體升高及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素。肺癌患者易合并低蛋白血癥，主要與惡性腫瘤消耗增加以及患者自身攝入較少所導(dǎo)致的負(fù)氮平衡相關(guān)。當(dāng)機(jī)體處于低白蛋白狀態(tài)時(shí)，一方面會(huì)刺激肝臟合成白蛋白，同時(shí)凝血因子的合成也會(huì)隨之增加，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)[35]；另一方面，低蛋白血癥時(shí)因水積聚于組織間隙，導(dǎo)致血液黏稠度增加，血栓風(fēng)險(xiǎn)增高[36]。慢性阻塞性肺疾病患者因其長期缺氧、臥床以及體內(nèi)慢性炎癥等導(dǎo)致其發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[37]。

本研究結(jié)果顯示，腺癌、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)、化療、深靜脈置管、白蛋白<30 g/L、D二聚體>500 mg/L、白細(xì)胞>11×109/L及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素。雖然本Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，但仍存在一定的局限性：①由于納入的文獻(xiàn)基本為國內(nèi)文獻(xiàn)，無法全面評估肺癌發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素；②本研究納入文獻(xiàn)是否是首次顯示肺栓塞的相關(guān)指標(biāo)，是否予以抗凝及溶栓治療等。因此，上述結(jié)果需要更大樣本的研究加以驗(yàn)證，以客觀及全面地評價(jià)肺癌發(fā)生肺栓塞的危險(xiǎn)因素。